Coronavirus, le tre fasi della malattia: così i medici tentano di fermare la "tempesta"

L'epidemia di Sars-Cov-2 ha corso in Italia trasportata dai principali mezzi di trasporto. Lo spiega uno studio internazionale in uscita sulla prestigiosa rivista scientifica Pnas che spiega come la geografia del contagio suggerisca come l'epidemia nelle prime fasi si sia mossa velocemente seguendo i percorsi delle principali infrastrutture di trasporto del Paese. Pertanto emerge sempre con maggior forza il ruolo decisivo giocato dalle restrizioni alla mobilità decise dal governo che avrebbero evitato il ricovero ospedaliero di almeno 200mila persone.

"I 200.000 ricoveri che sarebbero stati necessari senza restrizioni avrebbero sicuramente ecceduto la capacità degli ospedali" sostiene Marino Gatto, professore di Ecologia del Politecnico di Milano. Ma a cosa vanno incontro i pazienti Covid? E perché la mortalità apparente è così alta?

Coronavirus, perché il numero dei morti in Italia è ancora così alto

È sempre più evidente che molti dei pazienti colpiti dal COVID-19 muoiono traditi dal loro stesso sistema immunitario, più che per le complicanze virali. "Il coronavirus uccide anche sconvolgendo le regole dell’immunità" spiega una nota del Policlinico Gemelli che mette in luce le conseguenze della tempesta citochinica.

Si tratta di una risposta infiammatoria sistemica, una reazione esageratamente violenta delle difese immunitarie che, anziché proteggere dal virus, attaccano tutti gli organi del paziente, fino ad ucciderlo.

Il paziente nel pieno di questa tempesta presenta in genere febbre alta, battito cardiaco accelerato, un respiro sempre più corto e un crollo dei valori di pressione arteriosa. Gli esperti di tutto il mondo, oltre a cercare degli anti-virali efficaci contro il virus SARS CoV-2, si stanno dunque industriando per trovare il modo di gettare acqua sul fuoco delle difese immunitarie fuori controllo, per calmare la reazione immunitaria. E il cortisone, un classico anti-infiammatorio, contro queste tempeste il più delle volte si rivela un’arma spuntata.

Proprio per questo si sta ricorrendo al repertorio di tutti i farmaci utilizzati normalmente contro una serie di malattie autoimmuni, da quelle reumatologiche (lupus, artrite reumatoide, ecc.), a quelle usate dagli ematologi per combattere la reazione dell’organismo contro un trapianto di midollo.

Coronavirus, le tre fasi della Covid

La professoressa Maria Antonietta D’Agostino, professore ordinario di reumatologia dell’Università Cattolica del Sacro Cuore spiega perché a livello internazionale si è scelto di descrivere la patologia da nuovo coronavirus in tre fasi di severità.

1. L’infezione ha inizio e il sistema immunitario reagisce contro il virus. Pochi i sintomi, come tosse secca, mal di testa, diarrea, febbricola. Dura 2-7 giorni. In questa fase sarebbe importante agire con un anti-virale mirato per ridurre la carica del virus, impedendone la replicazione; la risposta immunitaria in questo stadio non va bloccata ma ‘aiutata’, eventualmente anche con plasma da convalescenti. Per ora a disposizione solo remdesivir, lopinavir/ritonavir, clorochina e idrossiclorochina. Se si riesce a contenere l’infezione in questa fase ci sono ottime possibilità di guarigione.
2. Tra il dodicesimo e il quattordicesimo giorno dal contagio il virus è entrato nelle cellule, si è riprodotto e ha invaso il polmone (i segni si vedono alla TAC o all’ecografia polmonare). Inizia la fase ipossica, quella che rende a volte necessario il ricovero e la somministrazione di ossigeno (dalla maschera di Venturi, all’intubazione); ci può essere coinvolgimento cardiaco e problemi di coagulazione. Gli esami del sangue mostrano un abbassamento dei linfociti e un aumento delle transaminasi. I marcatori dell’infiammazione sono moderatamente elevati. Il trattamento consiste in anti-virali e, quando la situazione respiratoria peggiora, si può ricorrere ai cortisonici. Possono comparire sovrainfezioni batteriche da trattare con antibiotici (azitromicina, cefalosporine, fluorchinolonici).
3. La terza fase è quella dell’infiammazione sistemica extra-polmonare. Nei pazienti Covid può comparire la ‘tempesta citochinica’ che porta alla sindrome da distress respiratorio (ARDS); i marcatori dell’infiammazione (PCR, LDH, IL-2, IL-6, GCSF, TNF-alfa, D-dimero, ferritina, ecc) sono alle stelle. Anche troponina e NT pro-BNP possono essere elevati (segno di interessamento cardiaco). Il paziente presenta una grave insufficienza respiratoria ed è in collasso cardio-circolatorio (shock). Tutti gli organi sono in tilt. In questa fase si rende necessario il ricorso alle terapie immunologiche (corticosteroidi, anti-interleuchina 6, come tocilizumab e sarilumab, antagonisti recettoriali di IL-1 come anakinra o canakinumab, JAK-inibitori, plasma da convalescenti) nel tentativo di ridurre la risposta aberrante delle difese immunologiche. La prognosi per chi arriva in questo stadio è molto grave.

Coronavirus, cosa abbiamo scoperto fino ad ora

Nei pazienti con infezione da coronavirus si stanno utilizzando in via sperimentale alcuni farmaci che tentano di calmare la tempesta immunitaria.

Il primo a scendere in campo è stato il tocilizumab, un anticorpo monoclonale inibitore del recettore dell’interleuchina-6. Il 5 marzo la Cina ha approvato il tocilizumab per l’impiego nei casi gravi di infezione da COVID-19. Il farmaco, utilizzato normalmente nell’artrite reumatoide, ‘silenzia’ una citochina specifica, l’interleuchina-6. Non tutti i pazienti rispondono purtroppo al tocilizumab; e adesso si sta dunque cercando di capire quali hanno le maggiori chance di risposta e se il farmaco, somministrato in una fase 3 precoce, possa dare risposte più importanti che se utilizzato solo come terapia di salvataggio, nei pazienti gravissimi.

Più di recente sono partiti i trial clinici sul sarilumab un altro antagonista del recettore per l’interleuchina-6 (utilizzato anche lui nell’artrite reumatoide).

Nei giorni scorsi l’AIFA ha dato il via libera a sperimentazioni cliniche incentrate su emapalumab (un anticorpo monoclonale anti-interferon gamma) e di anakinra (un antagonista del recettore per l’interleuchina-1).

Alcuni farmaci utilizzati nel mondo dell’ematologia fanno ben sperare. A Cosenza e a Livorno si sta sperimentando il ruxolitinab, un farmaco biologico utilizzato contro le complicazioni del trapianto di midollo e la mielofibrosi. Secondo un articolo pubblicato su Lancet tra i farmaci "JAK inibitori selettivi" è però il baricitinib a mostrare i minori effetti collaterali.

Coronavirus e cortisone: un uso dibattuto

Quanto all’impiego del cortisonici ci sono diversi protocolli che li prescrivono - a basso dosaggio - durante la fase 2, altri consigliano di utilizzarli in vena a dosaggi più elevati solo nel momento in cui il paziente va in distress respiratorio.

Il problema dei cortisonici  è che hanno molti effetti indesiderati; in più questi pazienti sono gravati da problemi problemi della coagulazione e soprattutto (in particolare per i pazienti in rianimazione) dal rischio di sovra infezioni batteriche polmonari. Insomma, l’indicazione, la durata e il dosaggio della terapia cortisonica non sono ancora stati definiti con precisione.

Molto dibattuto è anche l'utilizzo della enoxaparina, un farmaco antitrombotico autorizzato dall'Agenzia italiana del Farmaco. L'Organizzazione Mondiale della Sanità nelle sue recenti raccomandazioni per migliorare la gestione clinica delle infezioni respiratorie acute severe ne consigliava l'uso per prevenire una complicanza come il tromboembolismo venoso negli adulti e negli adolescenti ospedalizzati.

Coronavirus e idrossiclorichina: come funziona l'anti malarico

L'uso della idrossiclorochina, un farmaco antimalarico denominato commercialmente Plaquenil, è stato suggerito anche dal celebre virologo del San Raffaele di Milano Roberto Burioni. La molecola alla base somministrata sia prima che dopo l'infezione, avrebbe fatto da scudo contro il Covid in alcuni studi di laboratorio impedendo la replicazione all interno delle cellule umane.

Oggi il farmaco scarseggia ma la Sanofi, gruppo farmaceutico francese, ha ufficializzato una donazione di 200mila scatole al Sistema Sanitario Nazionale.