Sabato, 23 Ottobre 2021
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Tumori, perché i due nuovi farmaci "jolly" sono una rivoluzione

Uno è inglese e l’altro è italiano, ma entrambi sono candidati a cambiare la cura del cancro. Così Larotrectinib e Entrectinib agiscono in maniera selettiva colpendo le mutazioni genetiche all’origine della crescita incontrollata delle cellule tumorali

L’AIFA (Agenzia Italiana del farmaco) ha approvato in questi giorni i primi due farmaci anti-cancro per il trattamento dei tumori caratterizzati da una rara anomalia genetica (“fusione dei geni NTRK”). I due farmaci sono stati definiti “jolly” perchè capaci di colpire in maniera selettiva la mutazione genetica che produce una proteina “difettosa” alla base dello sviluppo e della crescita del cancro, indipendentemente dall’organo colpito dalla malattia. Si tratta del farmaco inglese Larotrectinib e di quello italiano Entrectinib. L’autorizzazione riguarda tutti i pazienti adulti e pediatrici (sopra i 12 anni) con tumori solidi. Nella maggior parte dei casi si tratta di tumori rari, che non rispondono alle altre cure. 

Perché è una rivoluzione per l'oncologia 

Il via libera all'utilizzo di Larotrectinib e di Entrectinib, non solo rappresenta un risultato importante nell'ambito della medicina personalizzata, ma cambia anche le prospettive di cura del tumore: la neoplasia non viene più identificata attraverso l’organo colpito, ma attraverso la mutazione genetica che ne guida la crescita, mentre i farmaci vengono prescritti non più in base alla sede del tumore, ma alla presenza di una particolare mutazione (“terapia agnostica”). Un cambiamento radicale di approccio che rivoluziona il mondo dell’oncologia.

Mentre lo sviluppo del farmaco inglese (Larotrectinib) è frutto di tre studi studi ‘basket’ (studi che partono dalla mutazione genetica per poi verificare l'efficacia di un farmaco), condotti da Bayer e Loxo Oncology, che hanno coinvolto pazienti adulti e pediatrici con diverse neoplasie caratterizzate dalla fusione genica NTRK; il farmaco italiano (Entrectinib) è nato nei laboratori del Nerviano Medical Sciences per proseguire il suo sviluppo clinico presso il Niguarda Cancer Center e l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, ed anch’esso si è dimostrato efficace per tutti i tumori che presentano la mutazione di geni NTRK, indipendentemente dall’organo colpito, ma anche per i tumori del polmone che presentano la mutazione del gene ROS1, un altro gene che svolge un ruolo importante nel controllo della crescita e della proliferazione delle cellule tumorali. Quando si verificano queste alterazioni genetiche, le cellule tumorali crescono e proliferano in modo incontrollato e il blocco di questa segnalazione anomala, grazie ai farmaci approvati, può provocare la morte delle cellule tumorali.

Come cambiano le prospettive di cure del cancro

“Con l’approvazione di questi farmaci, i medici nel nostro Paese - ha affermato Saverio Cinieri, direttore dell'Unità Complessa di Oncologia Medica e Breast Unit dell’Ospedale ‘Perrino’ di Brindisi e presidente eletto AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) - hanno la possibilità di affiancare l’approccio terapeutico tradizionale basato sul tipo di tumore con una terapia oncologica di precisione guidata esclusivamente dall’alterazione molecolare. L’approvazione di un farmaco agnostico (il cui impiego non è ristretto ad uno specifico tipo tumorale ma legato alla presenza di una specifica alterazione molecolare, indipendentemente dall'organo di origine) cambia le prospettive di cura ed è il primo passo per una rivoluzione ‘culturale’. Il punto di partenza non è più rappresentato dalla localizzazione del tumore, cioè dall’organo da cui la malattia ha origine (“modello istologico”).

Dal modello "istologico" a quello "mutazionale"

L’approvazione di farmaci agnostici porta all’affermazione di uno nuovo modello di approccio, quello “mutazionale” che, pur riconoscendo il valore del dato istologico (identificazione del tumore attraverso un esame dei tessuti), si basa sull’individuazione di alterazioni molecolari che prescindono dalla sede d’origine della malattia. Siamo di fronte alla frontiera più avanzata dell’oncologia di precisione. Le terapie comunemente utilizzate per il trattamento dei pazienti con tumori caratterizzati da fusione genica NTRK, come la chemioterapia o l’immunoterapia, non sempre si sono dimostrate efficaci. Larotrectinib ed Entrectinib hanno evidenziato, invece, risposte rapide, con un beneficio clinico rilevante e duraturo nel tempo, indipendentemente dall’età del paziente e dalla sede del tumore.

Dai test istologici ai test genomici

“I risultati di questi studi rappresentano un incentivo a sottoporre i pazienti oncologici a un test genomico che includa la ricerca delle fusioni dei geni NTRK, per comprendere meglio quale sia il gene ‘driver’ del tumore (gene 'pilota' che conferisce un vantaggio selettivo alla cellula impazzita, favorendone la trasformazione in cellula tumorale e la crescita incontrollata) e associarlo al trattamento giusto – hanno affermato Anna Sapino (Direttrice del Dipartimento di Scienze Mediche dell'Università degli Studi di Torino e Presidente della SIAPEC (Società Italiana di Anatomia Patologica e Citopatologia Diagnostica)) e Antonio Marchetti (ordinario di anatomia patologica dell’Università di Chieti e coordinatore del Gruppo Italiano di Patologia Molecolare e Medicina Predittiva SIAPEC-IAP) – I tumori con fusione dei geni NTRK si manifestano quando un gene NTRK si fonde con un altro gene "non correlato" e alimenta la crescita e la diffusione del tumore, indipendentemente dalla sede in cui ha avuto origine. I pazienti candidati al trattamento con farmaci agnostici devono essere selezionati sulla base della presenza delle alterazioni molecolari, attraverso test diagnostici specifici. In questo senso SIAPEC ha realizzato una vera e propria Rete nazionale di laboratori ad alta tecnologia. La Società Scientifica ha anche promosso il ‘Progetto Vita’, uno studio che coinvolge 18 centri italiani con l’obiettivo di evidenziare rare alterazioni del DNA (incluse le fusioni dei geni NTRK), utilizzando un nuovo approccio tecnologico, applicato per la prima volta in Italia, per ridurre i tempi e i costi delle analisi”.

Lo studio inglese sul Larotrectinib

Passiamo ad approfondire nel dettaglio come sono stati condotti i due studi sui farmaci e quali risultati sono stati ottenuti nello specifico. Larotrectinib è stato investigato negli studi clinici in diverse tipologie di tumori solidi, inclusi quelli del polmone, della tiroide, nel melanoma, nei tumori gastrointestinali stromali, nel tumore del colon, nei sarcomi dei tessuti molli, nei tumori delle ghiandole salivari e nel fibrosarcoma infantile, e mostrato efficacia nei tumori del sistema nervoso centrale, così come in pazienti con metastasi cerebrali, in età e tumori diversi.

“Il riconoscimento del Larotrectinib deriva dagli importanti risultati ottenuti negli studi, che confermano i vantaggi clinici sia a breve che a lungo termine del farmaco - ha spiegato Carmine Pinto, Direttore della Struttura Complessa di Oncologia Medica dell'AUSL-IRCCS di Reggio Emilia e presidente FICOG (Federation of Italian Cooperative Oncology Groups)”. I dati cui si fa riferimento sono quelli presentati all’ultimo Congresso americano di Oncologia Medica ASCO, provenienti da tre studi su 206 pazienti adulti e pediatrici con tumori con fusione NTRK in oltre 20 diversi tipi di tumore. “In questi pazienti - ha sottolineato Pinto - è stato osservato un tasso di risposta globale del 75%, con il 22% di risposte complete. La durata mediana delle risposte tumorali è stata di oltre 4 anni e a 3 anni il 77% dei pazienti era ancora in vita. Tutto questo con ottima tollerabilità. Questi dati hanno un significato clinico rilevante, anche perché la maggior parte dei pazienti presentava uno stato avanzato di malattia ed era già stata sottoposta a precedenti terapie”.

Lo studio italiano sull’Entrectinib

Il farmaco Entrectinib si è mostrato efficace in pazienti con sarcoma, carcinoma polmonare non a piccole cellule, tumori MASC (mammary analogue secretory carcinoma), delle ghiandole salivari, nel carcinoma della mammella secretorio e non secretorio, nei tumori della tiroide, nel carcinoma colorettale, nei tumori neuroendocrini, pancreatici, ovarici, nel carcinoma endometriale, nel colangiocarcinoma, nei tumori gastrointestinali, nel neuroblastoma e in altri tumori solidi.

“L’approvazione di Entrectinib come terapia antitumorale con indicazione agnostica - ha sottolineato Filippo de Braud, Ordinario di Oncologia dell’Università di Milano e Direttore del Dipartimento di Oncologia Medica ed Ematologia della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori - conferma l'innovatività di questa opzione terapeutica per il trattamento efficace di pazienti affetti da tumori solidi caratterizzati da alterazioni dei geni NTRK o del gene ROS1”. “Il valore di questa terapia agnostica è ampiamente dimostrato dalle evidenze raccolte nei trial clinici: tassi di risposta elevati, durata della risposta estesa e buon profilo di tollerabilità”. 

I risultati nel tumore del polmone del farmaco italiano

I risultati degli studi clinici sul farmaco Entrectinib hanno anche mostrano una risposta in circa il 70% dei pazienti con carcinoma polmonare ROS1-positivo (tumore positivo alla mutazione del gene ROS1), di cui il 35% presentava metastasi cerebrali, evidenziando anche un buon profilo di tollerabilità e maneggevolezza, aspetti fondamentali sia per i clinici sia per i pazienti che possono beneficiare di questa terapia orale. “Per il corretto impiego di questo, così come degli altri farmaci mirati, è indispensabile identificare i bersagli d'azione - ha chiarito Silvia Novello, Ordinaria di Oncologia Medica presso l'Università di Torino e Presidente di WALCE Onlus (Women Against Lung Cancer in Europe) - effettuando test di profilazione genomica che identificano le mutazioni e alterazioni genetiche su cui indirizzare il trattamento più appropriato”.

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