Venerdì, 22 Ottobre 2021
Curare il Covid

Anakinra, come funziona il nuovo farmaco anti-Covid approvato dall'AIFA: l’intervista all'immunologo del San Raffaele

“L’uso precoce e mirato di questa molecola, in combinazione con la terapia standard, dimezza la mortalità e i ricoveri in terapia intensiva aumentando la guarigione completa nei pazienti”. Il Prof. Dagna spiega a Today come e quando agisce il medicinale

Ad oggi, ancora, non esistono terapie specifiche per il Covid-19. Con l’obiettivo di trovare una cura valida ed efficace, nel corso della pandemia sono state testate diverse terapie sperimentali utilizzando farmaci in regime off-label, cioè approvati ma indicati per altre patologie. “Una delle più temibili complicanze del Covid-19 - spiega a Today il Prof. Lorenzo Dagna - è lo sviluppo di una ‘tempesta infiammatoria’, che a livello polmonare può a sua volta causare una polmonite grave con insufficienza respiratoria e la morte del paziente. Ma un modo per spegnere la tempesta di citochine infiammatorie (piccole proteine implicate nella risposta immunitaria giusta e nella risposta infiammatoria) esiste: basta colpire la citochina giusta”.

Tra i primi a tentare nuove strade terapeutiche che avessero questo come obiettivo c’è il gruppo di ricerca coordinato dal Prof. Dagna, Primario dell’Unità di Immunologia, Reumatologia, Allergologia e Malattie Rare e Professore associato dell’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano che, insieme a Giulio Cavalli, medico ricercatore della stessa Unità, già nei primi mesi del 2020 aveva testato l’efficacia e la sicurezza di Anakinra (un farmaco utilizzato per trattare l’artrite reumatoide e altri gravi patologie infiammatorie) nel contrasto all’eccessiva risposta immunitaria delle forme gravi di Covid-19. “Avevamo pensato - spiega Dagna - di utilizzare Anakinra nei pazienti Covid-19, perché è una molecola ad azione immunosoppressiva capace di spegnere l’eccessiva risposta immunitaria e contribuire in questo modo alla ripresa funzionale dei polmoni”.

A confermare la validità del farmaco, oggi approvato dall'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) per il suo utilizzo anche nel Covid, lo Studio internazionale (Italia-Grecia) “SAVE MORE”, pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature Medicine, cui ha partecipato l’IRCCS Ospedale San Raffaele in collaborazione con altri Istituti di ricerca e ospedali dei due Paesi. La sperimentazione ha mostrato come l’uso “precoce e mirato” di questa molecola (in combinazione con la terapia standard) possa dimezzare la mortalità e ridurre i ricoveri in terapia intensiva, aumentando la guarigione completa nei pazienti COVID-19 ricoverati con prognosi sfavorevole dovuta al rischio di insufficienza respiratoria grave. Ma come funziona Anakinra? E in quale fase della malattia può essere somministrato? Ne abbiamo parlato proprio con il Prof. Lorenzo Dagna, Primario dell'Unità di Immunologia, Reumatologia, Allergologia e Malattie Rare all'IRCCS Ospedale San Raffaele.

Anakinra, l'Aifa autorizza il farmaco anti Covid

Prof. Dagna, cosa ha dimostrato lo Studio "SAVE MORE"?

“Lo studio ha dimostrato che l’uso di Anakinra è capace di spegnere l’eccessiva risposta immunitaria causata dalle forme gravi di COVID-19 e ridurre drasticamente il ricovero in terapia intensiva e i decessi. Il trattamento precoce con questo farmaco dei pazienti Covid con un’insufficienza respiratoria (che necessitano di ossigeno ma non di un supporto ventilatorio meccanico) ha mostrato, in particolare, un’efficacia notevole e una riduzione di progressione della malattia e di morte pari al 64%; una diminuzione della mortalità relativa del 55%, raggiungendo l’80% nei pazienti colpiti da tempesta citochinica; un miglioramento della guarigione in oltre il 50% dei pazienti, mentre il numero di pazienti con malattia grave stazionaria si è ridotto del 54%; infine, il tempo medio di dimissione dall’ospedale e dalla terapia intensiva (ICU) si è ridotto rispettivamente di 1 e 4 giorni. Anakinra, somministrato in dosi di 100 mg una volta al giorno per 10 giorni in aggiunta alla terapia standard, ha, quindi, dimostrato un notevole progresso terapeutico dei pazienti in una fase della malattia per cui non esisteva ancora un’indicazione medica supportata da dati significativi in letteratura. Ad oggi abbiamo gli anticorpi monoclonali che funzionano nelle fasi molto iniziali dell’infezione, e il Tocilizumab che ha dimostrato risultati ma solo nei pazienti molto gravi. Ancora nessun farmaco si era dimostrato efficace in quei pazienti con una forma grave della malattia, ma non gravissima, che necessitano di ossigeno supplementare, ma non ancora di essere intubati”.

Da quale intuizione è partita la sperimentazione del farmaco Anakinra nei pazienti Covid?

“Dobbiamo tornare a un anno e mezzo fa, all’inizio della pandemia. Il gruppo di lavoro da me coordinato, insieme al Dott. Giulio Cavalli, ha disegnato un protocollo a febbraio 2020 che prevedeva l’uso di Anakinra nei pazienti Covid ospedalizzati. Avendo una grande esperienza circa l’impiego di questo farmaco in malattie caratterizzate da eccesso di infiammazione, ci era sembrato logico provare ad utilizzarlo in questa categoria di pazienti per bloccare l’attivazione del sistema immunitario innato, quello molto precoce, all’origine della risposta infiammatoria a seguito dell’infezione. Accanto a ciò, Anakinra è sembrato un candidato ideale poiché in un’esperienza di terapia di oltre 20 anni, ha dimostrato non avere effetti collaterali significativi. Allora, sin dalla prima ondata, abbiamo provato, con uno studio osservazionale, ad utilizzare questo farmaco ad un dosaggio più elevato e con una somministrazione diversa rispetto all’abituale, endovenosa e non sottocutanea, in pazienti Covid gravi. A 21 giorni dal trattamento, il 72% dei pazienti aveva mostrato un netto miglioramento della funzione respiratoria e dell’infiammazione sistemica. Il gruppo di pazienti COVID-19 trattati con dosi elevate di Anakinra è stato poi confrontato retrospettivamente con un gruppo di controllo di 16 pazienti che, al contrario, aveva ricevuto solo la terapia standard. Nel gruppo di controllo la funzione respiratoria era migliorata solo nel 50% dei pazienti e la mortalità era risultata essere quattro volte superiore. I risultati dello studio sono stati pubblicati nel mese di maggio 2020. Sulla base di questi risultati sono stati fatti poi, successivamente, altri studi più sistematici per capire se questo farmaco effettivamente potesse funzionare nei pazienti con Covid grave, tra questi c’è “SAVE MORE”.

Anche il Tocilizumab, come Anakinra, è un farmaco anti-artrite reumatoide utilizzato per curare i pazienti Covid gravi. Quali sono i punti in comune e le differenze?

“Il Tocilizumab è un anticorpo monoclonale che neutralizza una molecola infiammatoria prodotta dal sistema immunitario in risposta a infezioni: l’Interluchina-6. Anakinra, invece, non è un anticorpo monoclonale ma una proteina solubile, anch’essa realizzata con l’ingegneria genetica, che agisce neutralizzando un’altra sostanza prodotta nel processo infiammatorio: l’Interluchina-1. Qual è la differenza tra Interluchina-1 e Interluchina-6? Una volta contratta l’infezione, l’organismo reagisce con una risposta infiammatoria per stimolare la risposta immunitaria successiva che ha lo scopo di controllare l’infezione. Nella fase iniziale della risposta infiammatoria viene rilasciata l’Interluchina-1, nella fase successiva altre sostanze tra le quali l’Interluchina-6. Quindi, se blocchiamo l’Interluchina-1, agiamo a monte e blocchiamo di conseguenza anche il rilascio dell’Interluchina-6. La differenza sostanziale tra i due farmaci è legata al fatto che con Anakinra si blocca l’Interluchina-1 riducendo la risposta infiammatoria senza generare una immunosoppressione (l’uso del farmaco non ha mostrato effetti collaterali significativi). Al contrario, con Tocilizumab si blocca l’Interluchina-6 indebolendo pesantemente il sistema immunitario, con il conseguente aumento del rischio di infezioni per il paziente”.

Quindi, possiamo dire che i farmaci immunosoppressori si stanno dimostrando efficaci contro il Covid?

“La risposta giusta è “nì”. Noi sappiamo che la malattia da Covid-19 è caratterizzata da tre fasi: una fase iniziale che è la fase della replicazione virale, in cui si perde l’olfatto, si avverte una sensazione di malessere generale, astenia, ecc. Una fase intermedia in cui la replicazione virale è in riduzione e inizia la risposta infiammatoria dell’organismo (questo è il momento in cui lo studio SAVE-MORE ha dispostrato che Anakinra può funzionare); poi c’è una fase iperinfiammatoria, quando vi è uno sviluppo della forma molto grave della malattia. Ma non sappiamo perché alcuni soggetti sviluppano una forma grave o molto grave, mentre altri no. Questo dipende da molti fattori: alcuni li conosciamo, altri no. Non sappiamo ancora bene perchè in alcuni pazienti l’evoluzione della malattia si blocca, mentre in altri progredisce. Se lo sapessimo potremmo trattare i pazienti ancora più precoci. Lo Studio “SAVE MORE” parte dalla scoperta di un marcatore, rilevato con un prelievo di sangue, che si chiama “suPAR” e che predice la progressione verso l'insufficienza respiratoria grave o la morte nei pazienti con COVID-19. Quando i livelli di questo marcatore sono elevati in un paziente che ha un’insufficienza respiratoria, è verosimile pensare che la malattia possa progredire in una forma grave. Il marcatore era stato già individuato in studi precedenti di alcuni ricercatori danesi, e validato nel Covid: dagli studi era emerso che i pazienti con Covid grave e prognosi negativa avevano livelli elevati di suPAR; con lo studio “SAVE MORE” abbiamo dimostrato che somministrando in questi pazienti Anakinra migliorava la mortalità”.

Lo Studio “SAVE MORE” è uno studio controllato randomizzato: cosa significa?

“E’ uno studio nel quale i pazienti vengono assegnati in modo casuale al gruppo che riceverà il trattamento da testare o al gruppo di controllo (placebo). Nel caso di “SAVE MORE”, abbiamo reclutato una coorte di pazienti Covid dall’Italia e dalla Grecia, con livelli di suPAR superiori a una soglia stabilita, e quindi, con un maggior rischio di sviluppare forme più gravi della malattia. Dopodichè abbiamo assegnato il trattamento in modo casuale (“random)”: alcuni pazienti hanno ricevuto il farmaco Anakinra, altri una soluzione senza principi attivi (il gruppo placebo). Lo studio ha dimostrato che i pazienti trattati con Anakinra guarivano con una rapidità maggiore e la mortalità si era ridotta di oltre il 50%, inoltre si erano ridotti i tempi di dimissione e la necessità della terapia”.

Come viene somministrato il farmaco?

“Anakinra viene somministrato con un’iniezione sottocutanea. Come ho detto prima, non è un farmaco nuovo ma viene utilizzato da 20 anni per altre malattie reumatiche. Nasce come farmaco per l’artrite reumatoide, anche se oggi si usa più per altre malattie auto-infiammatorie. I pazienti con artrite reumatoide utilizzano Anakinra in autosomministrazione, cioè il paziente può effettuare da solo l’iniezione. Nel caso dei pazienti Covid, invece, deve essere somministrato dal medico, in combinazione con la terapia standard, che comprende anche il cortisone. Vorrei sottolineare un aspetto importante che dimostra l’importanza dei risultati del nostro studio: mentre il cortisone è stato approvato e incluso nella terapia standard perché in grado di ridurre la mortalità da Covid dell’8%, lo studio “SAVE MORE” ha dimostrato che Anakinra riduce la mortalità di oltre il 50%. Inoltre, Anakinra è da tempo in farmacopea, è un farmaco accessibile e disponibile in gran parte del mondo, e costa poco più di 25 euro a iniezione. Il ciclo di terapia è di 10 iniezioni, quindi il costo complessivo è pari a circa 250 euro, niente rispetto ai costi cui si va incontro per assistere un paziente Covid grave”.

Il farmaco è incompatibile con alcuni tipi di pazienti?

“No. Solo con i pazienti che hanno dimostrato reazioni allergiche agli eccipienti presenti nel farmaco. Anakinra è la copia di laboratorio di una proteina presente del nostro organismo, quindi è difficile essere allergici. Solo essere allergici a uno degli eccipienti è una controindicazione all’uso del farmaco”.

E' di oggi la notizia del via libera dell''AIFA all'utilizzo contro il Covid del farmaco Anakinra. Qual è l'iter che porta all'approvazione di un farmaco?

“Quando si arriva a disegnare un trial di fase 3, come “SAVE MORE”, lo si fa con lo scopo di rispondere alla domanda: “Il farmaco è indicato o no per quell’uso specifico?”. Il disegno dello studio è stato fatto da un gruppo di ricercatori, che in questo caso era guidato dal Prof. Evangelos Giamarellos dell’Università di Atene, con il supporto di un comitato di immunologi di cui facevo parte anche io, e poi presentato all’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) con cui si è discusso dei dettagli del protocollo affinchè fosse da loro accettato. “Lo studio così strutturato va bene o bisogna modificare qualcosa?” Questa domanda dà inizio a un dialogo con EMA, la quale può fornire in itinere ulteriori indicazioni o correzioni riguardo lo studio. Se l’Agenzia Europea del Farmaco concorda i dettagli dello studio a monte, prima che venga avviato, è molto probabile che qualora la sperimentazione dia i risultati attesi, il farmaco sperimentato venga poi approvato. E bene, nel nostro caso, così è stato: abbiamo concordato con EMA i dettagli dello studio e il protocollo finale è stato da loro approvato. Adesso l’Agenzia Europea del Farmaco sta valutando i risultati: entro metà ottobre ci aspettiamo che estenda l’uso di Anakinra anche al Covid. Nel frattempo è già è arrivato il via libera dell'AIFA".

Qual è al momento la situazione negli ospedali italiani?

“C’è molta variabilità nel Paese. Per quanto riguarda il San Raffaele, i numeri di ricoveri per Covid 19 rimangono bassi e non c’è alcuna pressione sulla terapia intensiva. Cosa accadrà tra qualche settimana? Nessuno lo sa. Visti i numeri delle ultime settimane, e vista l’infettività della variante Delta, la campagna vaccinale ha dato i suoi effetti e continua a farlo in modo egregio. Se il numero dei positivi sta scendendo vuol dire che la vaccinazione sta funzionando”.

In basso, il prof. Lorenzo Dagna

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