Il numero di morti per malattie cardiache è in costante aumento da oltre 20 anni. Se oggi si contano nel mondo circa 17,6 milioni di decessi all’anno, si stima che nel 2030 i morti saranno 24 milioni. Una tendenza preoccupante, che fa delle malattie cardiovascolari la principale causa di morte nel mondo e in Italia, dove si registrano 240 mila decessi ogni anno. Sebbene siano noti i fattori di rischio 'modificabili' (su cui l’ambiente e lo stile di vita possono influire direttamente) - come ipercolesterolemia, ipertensione, obesità, diabete, fumo, alcol e scarsa attività fisica -, esistono anche fattori genetici (ereditati) che contribuiscono al suo sviluppo delle malattie cardiovascolari, ancora in parte sconosciuti. Le due componenti (ambiente e genetica) sono entrambe importanti, ma solitamente più un evento si manifesta precocemente (ad es. un infarto prima dei 60 anni nelle donne e dei 55 negli uomini), maggiore è l’influenza della componente genetica. Secondo un recente studio, presentato all’American College of Cardiology, il colesterolo elevato è risultato il fattore di rischio più rilevante per gli attacchi cardiaci ‘precoci’.

"Considerando quanto il colesterolo alto sia un fattore decisivo per il rischio cardiovascolare - spiega a Today Giovanni Ciccarelli, cardiologo interventista dell’ospedale Monaldi di Napol -, è importante conoscere i propri livelli di colesterolo, anche per far emergere i casi di ipercolesterolemia familiare, una malattia ereditaria, causata da un'alterazione genetica, che determina un eccesso di colesterolo nel sangue aumentando la probabilità di infarti e ictus". Oggi la diagnosi di ipercolesterolemia familiare può essere fatta mediante un test genetico che, attraverso l’analisi del DNA del paziente, permette una ricerca accurata delle alterazioni genetiche coinvolte nella regolazione del metabolismo del colesterolo.

Dott. Ciccarelli, è noto che le malattie cardiovascolari siano influenzate da due fattori: lo stile di vita e la predisposizione genetica. Oggi, grazie alla medicina predittiva è possibile identificare eventuali marcatori genetici di rischio cardiovascolare ed intervenire in tempo con misure preventive e terapeutiche. Cosa sono e cosa valutano i test genetici che predicono le malattie cardiache?

"I geni di maggiore interesse nella valutazione della predisposizione genetica sono quelli riguardanti i protagonisti dello sviluppo della placca aterosclerotica, in particolare, la disfunzione endoteliale (un'anomalia che riguarda la superfice interna dei vasi arteriosi e venosi), l’ipercolesterolemia (eccessiva concentrazione di colesterolo nel sangue), l’ipertensione (elevata pressione del sangue nelle arterie), l’infiammazione (processo alla base della formazione della placca aterosclerotica) e la trombosi (formazione di trombi all'interno di vasi vaso sanguigni che impediscono la normale circolazione del sangue). Teoricamente, in soggetti selezionati, una indagine mirata alla ricerca di determinate mutazioni, consentirebbe di identificare i pazienti a più alto rischio di sviluppare patologie cardiovascolari e, allo stesso tempo, di estendere il test ai loro familiari. Allo stesso tempo, i soggetti a rischio non presentano frequentemente mutazioni note, rendendo difficile estendere l’indicazione ad effettuare test genetici su larga scala".

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Tra i principali fattori di rischio dell’infarto c’è l’ipercolesterolemia. Quando è multifattoriale e quando familiare?

"Esistono due forme di ipercolesterolemia: primaria (familiare) e secondaria (legata principalmente a una cattiva alimentazione, ma anche ad altri fattori come il fumo, l’alcol e la sedentarietà). Mentre la secondaria è un fattore di rischio 'modificabile' attraverso una correzione dell’alimentazione e in generale dello stile di vita, la primaria è un’alterazione genetica ereditaria, e quindi più difficile da controllare. L’ipercolesterolemia familiare è una patologia legata a mutazioni (singole o multiple) di alcuni geni coinvolti nel metabolismo del colesterolo LDL, come l’LDLR (recettore di LDL), l’APOB, il PCSK9, l’ARH (i geni più studiati). Esistono due forme principali di ipercolesterolemia familiare: eterozigote e omozigote. Nella forma eterozigote, la più comune (1/200-1/250 nati), è presente una copia normale del gene (derivante dal genitore sano), mentre l’altra (proveniente dal genitore affetto da ipercolesterolemia familiare) è alterata, e i valori di colesterolemia possono oscillare tra 220 mg/dl (di poco superiore alla norma) e 550 mg/dl. Nella forma omozigote, molto più grave ma anche più rara (1/300.000-1/1.000.000 nati), invece, entrambe le copie del gene sono alterate, e i valori di colesterolemia possono oscillare tra 550 e 1000 mg/dl".

Oggi abbiamo a disposizione un test genetico per l'ipercolesterolemia familiare. Cosa rileva?

"Attualmente la diagnosi si fa mediante un prelievo del sangue che esamina il DNA del paziente, consentendo di valutare la presenza di difetti dei geni del recettore per le LDL (lipoproteine ad alta intensità del sangue)o di altri geni che regolano il metabolismo del colesterolo. Il recettore per le LDL è una proteina localizzata sulla superficie delle cellule, in grado di captare le LDL e di farle entrare nella cellula, dove vengono scomposte: quando è presenta l’alterazione genica, il recettore viene prodotto in quantità insufficiente oppure è del tutto assente, e questo fa sì che le LDL si accumulino nel sangue".

A chi viene raccomandato?

"Il sospetto diagnostico deve essere posto ogni qualvolta siano presenti elevati valori di colesterolo (LDL >190 mg/dl) e siano associati altri elementi clinici come gli xantomi (accumuli di grasso sotto la superficie della pelle), disturbi cardiaci precoci (eventi ischemici cardiovascolari in uomini con meno di 45 anni o donne con meno di 55 anni). Tuttavia, molti pazienti presentano valori di colesterolemia superiori alla media, senza essere affetti da ipercolesterolemia familiare. Un recente studio ha evidenziato come, attraverso un test genetico salivare, sia possibile valutare uno specifico score poligenico (PRS o punteggio di rischio genetico). Pazienti con PRS elevato e livelli medi di colesterolo cattivo (130-160 mg/dl) hanno un rischio equivalente di soffrire di malattie cardiovascolari e infarto rispetto alle persone con valori più elevati di colesterolo (LDL >190 mg/dl), ma con un PRS intermedio. Inoltre, nonostante punteggi poligenici elevati, una corretta dieta volta a ridurre i valori di LDL (minore di 100 mg/dl), ridurrebbe il rischio di sviluppare patologie cardiovascolari".

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Oltre all’ipercolesterolemia familiare, quali altre mutazioni genetiche possono predisporre all’insorgenza dell’infarto?

"Le mutazioni genetiche che trovano un maggior riscontro nella pratica clinica sono quelle legate all’ipercolesterolemia familiare. Diversi studi scientifici, negli anni, hanno identificato altre anomalie del DNA legate ad un più elevato rischio di sviluppare malattie coronariche. In particolare, queste mutazioni riguardano i geni coinvolti nello sviluppo delle proteine coinvolte nel processo trombotico: nel caso si sospetti una trombofilia congenita, dopo una accurata anamnesi familiare, può essere richiesto uno screening trombofilico (una serie di esami), che andrà ad individuare la presenza delle più comuni alterazioni genetiche della coagulazione che predispongono alla formazione di trombi. Allo stesso tempo, le Società scientifiche internazionali non raccomandano di effettuare questi test regolarmente ma solo in un numero esiguo di casi specifici".

Dove si possono effettuare questi test?

"I test genetici predittivi delle malattie cardiache sono effettuati da laboratori accreditati e specializzati nell’analisi del DNA. Se fino a qualche anno fa la rete dei centri specializzati non era capillare, oggi è sempre più semplice trovare strutture che svolgano questi test".

Quali sono in definitiva i vantaggi della diagnostica genetica?

"In prospettiva futura, i test genetici potrebbero consentire uno screening familiare nei soggetti ad alto rischio di sviluppare patologie cardiovascolari. Ad oggi, l’utilizzo di questi esami è limitato ad un numero circoscritto di malattie. La speranza è che, nel prossimo futuro, nuovi studi forniscano una conoscenza maggiore riguardo la correlazione tra mutazioni genetiche e patologie cardiovascolari".