Tumore alla prostata, la speranza ora arriva dai super farmaci

Individuare un’alterazione genica in un paziente con tumore è la nuova frontiera delle strategie terapeutiche. Anche e soprattutto per il tumore della prostata, la più comune patologia oncologica nella popolazione maschile over 65, in grado di causare la morte di circa 80 mila pazienti l’anno in Europa. In Italia, in particolare ogni anno 44.000 nuovi pazienti sono colpiti da tumore della prostata e 1 uomo su 15 dopo i 40 anni sviluppa questa patologia. Capire come muta un determinato gene permette infatti di rendere la malattia un bersaglio sensibile a nuovi farmaci chiamati “inibitori di PARP”. PARP è la proteina senza la quale le cellule tumorali non sono più capaci di funzionare correttamente e dunque di sopravvivere. Una novità la cui portata è sottolineata dalla recente approvazione del primo farmaco di questo tipo da parte della Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti. Dell’importanza dello studio delle alterazioni geniche e dei suoi riflessi sulla terapia del cancro della prostata si sta parlando al 94° Congresso Nazionale della Società Italiana di Urologia (SIU), in corso a Riccione fino al 19 ottobre. 

“Quello del test genetico nei pazienti con tumori, avanzati o localizzati, è un tema dibattuto nella comunità scientifica oncologica che sta aprendo nuove frontiere nella strategia terapeutica dei pazienti”, osserva Francesco Porpiglia, Ordinario di Urologia dell’Università degli Studi di Torino e responsabile dell’ufficio scientifico SIU. Per capirne meglio la portata, però, è opportuno partire da una precisazione.

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“Esistono due tipi di alterazioni geniche – prosegue Porpiglia –: le alterazioni ‘somatiche’, presenti solo nelle cellule tumorali, che costituiscono la maggior parte dei casi; e le mutazioni ‘germline’, presenti sia nelle cellule sane che in quelle tumorali, che si riscontrano in alcuni tumori con una predisposizione genetica familiare quali mammella ed ovaio. Il tumore della prostata è quasi sempre caratterizzato dalla presenza delle sole mutazioni ‘somatiche’, quindi senza rischio di ereditarietà. Tuttavia talvolta, con la presenza di mutazioni ‘germiline’ ci troviamo di fronte a situazioni in cui vi è più di un paziente affetto da tumore nella stessa famiglia, a volte a insorgenza più precoce rispetto alla popolazione generale”. Di qui l’estremo interesse suscitato dallo studio delle mutazioni del DNA tumorale, poiché queste alterazioni possono diventare un importante bersaglio terapeutico.

Nel tumore della prostata, soprattutto quello in fase metastatica, uno dei geni le cui alterazioni sono collegate allo sviluppo della patologia oncologica è il BRCA2: “Identificare le mutazioni di questo gene – spiega Giuseppe Carrieri, direttore del dipartimento di urologia, Università di Foggia – è fondamentale nelle forme avanzate della malattia, poiché in questa fase il tumore diventa un bersaglio sensibile a nuovi farmaci chiamati inibitori di PARP. PARP è una proteina che, insieme con il gene BRCA2, ha il compito di riparare i danni del DNA, permettendo pertanto il corretto funzionamento della cellula. Quei tumori in cui questo gene non funziona a dovere accumulano più alterazioni, diventando più aggressivi e in grado di sopravvivere più a lungo”. Se invece si ricorre ai farmaci che impediscono alla proteina PARP di svolgere il proprio ruolo riparatore, le cellule tumorali già con un’alterazione del gene BRCA2, non sono più capaci di funzionare correttamente, dunque muoiono. 

Altro aspetto fondamentale: gli inibitori di PARP si sono dimostrati efficaci sia nei pazienti con mutazioni ‘somatiche’ che in quelli con alterazioni ‘germline’, anche dopo il fallimento dei trattamenti convenzionali. La portata innovativa e l’efficacia di questi nuovi farmaci non sono sfuggite alla Food and Drug Administration (FDA) statunitense, che ha di recente approvato il primo farmaco inibitore di PARP (Olaparib), ma ad oggi sono in fase di sperimentazione altri principi attivi di questa stessa classe (Rucaparib, Talazoparib e Niraparib). 

“Tutti gli studi di fase II che li hanno testati – aggiunge Luca Carmignani, direttore del dipartimento di urologia all’IRCCS San Donato, Università di Milano – hanno riscontrato che un paziente su due con alterazioni di BRCA1/2 risponde al trattamento. Occorre sottolineare che circa il 7-15% di tutti i pazienti con carcinoma prostatico presenta alterazioni germline/somatiche in BRCA1/2; e che alterazioni simili sono presenti fino al 27-30% dei pazienti. Si può pertanto ipotizzare che questi nuovi farmaci possano rappresentare nell’immediato futuro un indubbio potenziale clinico nel trattamento del tumore della prostata”. I benefici dei nuovi farmaci sono stati dimostrati anche da un ulteriore lavoro scientifico molto recente: “È lo studio di fase III PROfound, che ha reclutato 387 pazienti con queste alterazioni geniche e dimostrato come i pazienti che ricevevano Olaparib restavano liberi dalla progressione della malattia per un tempo doppio rispetto a quelli sottoposti a un trattamento standard. Segno di un evidente beneficio anche in termini di sopravvivenza”. 

Ad oggi, la ricerca delle mutazioni ‘germline’ di BRCA2 e 1 è riservata solamente ai pazienti con forte familiarità per tumori come mammella, ovaio e della prostata. Tuttavia, i test per l’identificazione di mutazioni “somatiche” non rientrano ancora nel normale percorso diagnostico dei pazienti con tumore della prostata avanzato che falliscono trattamenti standard: “L’auspicio – concludono gli esperti – è che si giunga a una sempre maggiore diffusione dell’utilizzo di questi test genici anche per i pazienti che non hanno familiarità, ma sono affetti da malattia avanzata che sfugge al controllo dei farmaci tradizionali. Questo consentirebbe di poter utilizzare nuovi farmaci come gli inibitori di PARP o simili, con un evidente vantaggio per circa il 50% dei pazienti portatori di mutazioni geniche come BRACA1/2”.