Venerdì, 23 Luglio 2021
Salute

Mieloma Multiplo e terapie innovative: "Siamo di fronte a una nuova era"

"Grazie a farmaci immunoterapici altamente selettivi che vanno ad agire non solo sulle cellule mielomatose, ma anche sull'ambiente che le tiene in vita, possiamo, finalmente, dare speranza ai pazienti". L'intervista al dott. Cerchione, Dirigente medico e Ricercatore dell'Unità di Ematologia dell'IRST IRCCS di Meldola

Terapie innovative per la lotta al tumore

Il mieloma multiplo (MM) è un tumore che colpisce le plasmacellule, cellule del midollo osseo che derivano dai linfociti B e hanno il compito di produrre gli anticorpi (immunoglobuline o gammaglobuline) per combattere le infezioni. In presenza di MM si verifica una moltiplicazione abnorme e incontrollata di una plasmacellula che dà origine a una popolazione di cellule tumorali che iniziano a produrre grandi quantità di un solo anticorpo, detto componente monoclonale (CM), che si accumula nel sangue e nei tessuti, e sostanze che stimolano gli osteoclasti, le cellule responsabili della demolizione del tessuto osseo, creando delle lesioni focalizzate che portano allo sviluppo di fratture. Inoltre, nelle fasi più avanzate, la proliferazione delle cellule tumorali ostacola quella delle altre cellule del sangue (globuli bianchi, globuli rossi e piastrine) provocando un indebolimento delle difese immunitarie, anemia o difetti nella capacità di fermare emorragie. Nonostante sia una neoplasia rara, l’MM è il secondo tumore del sangue per incidenza. In Italia si stimano circa 8 nuovi casi per 100.000 abitanti ogni anno, e circa 30.000 pazienti in trattamento o in monitoraggio. Il mieloma multiplo insorge, generalmente, in età avanzata con un’età mediana alla diagnosi di 68 anni, ma esistono anche forme giovani. Spesso, questa neoplasia è preceduta da una condizione pre-maligna, chiamata Gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS), che, però, nella maggior parte dei casi non evolve nella forma conclamata del tumore. Come nella gran parte delle neoplasie, anche in questo caso non sono noti i fattori di rischio causa-effetto, ma sembra, che gli individui obesi affetti da MGUS mostrino un maggior rischio di evoluzione mielomatosa. Come si cura l’MM? I pazienti con mieloma indolente (che non cresce attivamente e non causa danni a ossa o altri organi), in genere, non vengono sottoposti a trattamento, ma solo ad un’attenta osservazione. Per il trattamento dei pazienti con MM sintomatico, cioè che presentano segni di malattia attiva, si utilizzano, invece, diverse classi di farmaci. Nei pazienti con meno di 70 anni che non presentano altre particolari patologie, vengono utilizzati trattamenti più intensi associati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, ma in caso ti trapianto autologo (quando il sangue o il midollo infuso proviene dal paziente trattato), il rischio che la malattia si ripresenti è piuttosto elevato. “Fino a qualche anno fa – sottolinea il Dott. Claudio Cerchione, Dirigente medico e Ricercatore dell’Unità di Ematologia dell’Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori (IRST IRCCS) di Meldola, tra i maggiori esperti a livello mondiale nella clinica e nella ricerca di questo tumore - , il mieloma multiplo era considerato una malattia incurabile, a prognosi infausta, con poche terapie e scarsa efficacia. Oggi - prosegue - siamo di fronte ad una nuova era, quella dell’immunoterapia, con farmaci altamente selettivi che vanno ad agire non soltanto sulle cellule mielomatose ma anche sull’ambiente che le tiene in vita”. Ma quali sono le nuove armi terapeutiche e le innovative combinazioni di farmaci a disposizione oggi? Come queste stanno cambiando il paradigma di cura del MM rendendo possibili risultati fino a qualche anno fa impensabili? Ne abbiamo parlato con il Dott. Claudio Cerchione.

Dott. Cerchione, cos'è il mieloma multiplo e che incidenza ha in Italia?
"Il MM è un tumore maligno del sangue in cui le plasmacellule (cellule del midollo osseo) proliferano in modo incontrollato e si accumulano nel midollo osseo o, più raramente, in tessuti extramidollari. Dai registri tumori emerge che l'incidenza è 1.2/1,3% di tutti i tumori rispettivamente nell'uomo e nella donna, con un'incidenza di 9,5/8.1 casi/100.000 per anno nell'uomo e nella donna. Secondo le stime più recenti vi sono circa 2.315/2.098 nuovi casi diagnosticati ogni anno rispettivamente nell'uomo e nella donna"-

Quali soggetti può colpire e a che età?
"E' una patologia che insorge, generalmente, in età avanzata con un'età mediana alla diagnosi di 68 anni, ma va sottolineato che vi sono delle forme giovani con circa il 2% dei pazienti all'esordio che ha meno di 40 anni, mentre il 38% dei pazienti ha un'età superiore a 70 anni. La sopravvivenza dopo 5 anni dalla diagnosi di mieloma multiplo è del 51%, in notevole incremento rispetto agli anni precedenti, grazie ai meravigliosi risultati della ricerca. Pertanto, è bene sottolineare che non colpisce soltanto gli anziani, come spesso si crede".

Esistono più forme di mieloma? Che connessione c'è tra l'MM e la Gammopatia monoclonale?
"La prima distinzione che occorre fare è quella tra le diverse neoplasie plasmacellulari, e in particolare con la Gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS), condizione che è presente in circa il 4% della popolazione con età superiore ai 50 anni, e purtroppo anche in molti giovani. Si tratta di una forma preneoplastica con tassi di evoluzione di circa 1%/anno, che non richiede alcun trattamento, ma soltanto di monitoraggio coordinato da uno specialista esperto. Il secondo step evolutivo è il Mieloma Smoldering, termine che non ha una vera e propria traduzione in lingua italiana, ma equivale ad una forma indolente, condizione asintomatica in cui il clone di plasmacellule si è però espanso rispetto all'MGUS, vi sono livelli più elevati di componente monoclonale e plasmacellule midollari ed il rischio di evoluzione in mieloma multiplo è notevolmente aumentato. Quando le plasmacellule tumorali aumentano, la concentrazione di componente monoclonale nel sangue e nelle urine cresce notevolmente, ed è presente almeno uno degli indicatori di danno d’organo chiamati 'criteri CRAB' si parla di Mieloma Multiplo. E' una patologia molto eterogenea nella presentazione, ma, ad oggi, non si distinguono ufficialmente forme diverse, sebbene siano note caratteristiche genetiche che differenziano la risposta ai trattamenti e la prognosi".

Come viene diagnosticato il mieloma multiplo?
"Il primo sospetto di mieloma nasce da un esame chiamato quadro proteico elettroforetico (o elettroforesi delle proteine sieriche (o urinarie)), con il quale si evidenzia una Componente Monoclonale (particolare tipo di anticorpo), spesso accompagnata a sintomi caratteristici. Dal sospetto si passa quindi immediatamente agli esami ematochimici e delle urine più approfonditi, e successivi esami di II livello, quali l'aspirato midollare e/o biopsia osteomidollare ed esami radiologici come la PET-TC che vanno a valutare il danno osseo. A differenza di molte altre neoplasie, dove occorre avviare un trattamento il prima possibile, nel MM la terapia va iniziata soltanto in presenza di danno d'organo"

Quali sono questi sintomi caratteristici di questa malattia? 
"La sintomatologia è legata ai criteri CRAB stessi, che danno indicazione al trattamento della patologia (CRAB, da granchio in inglese, è un acronimo): C=ipercalcemia, R=insufficienza renale, A=anemia e sintomi dell’anemizzazione (astenia, tachicardia, difficoltà di concentrazione, ridotta resistenza allo sforzo, dispnea, ecc), B=lesioni osteolitiche (da bone-osso)".

Quali sono i fattori di rischio?
"Per prima cosa non vi è ereditarietà, né nel mieloma né nella MGUS. Come in gran parte delle neoplasie non sono noti dei fattori di rischio causa-effetto, ma sappiamo sicuramente che è due volte più frequente negli individui di etnia afro-caraibica che in quelli di razza bianca; sembra, inoltre, che gli individui obesi affetti da MGUS mostrino un maggior rischio di evoluzione mielomatosa".

Enormi passi avanti sono stati fatti dalla Ricerca. Cosa è cambiato negli ultimi anni?
"Fino a qualche anno fa il mieloma multiplo era considerato una malattia incurabile, a prognosi infausta, con poche terapie e scarsa efficacia: era l'epoca della chemioterapia, con tanti effetti collaterali e pochi benefici. Oggi siamo di fronte ad una nuova era, quella dell'immunoterapia, con farmaci altamente selettivi che vanno ad agire non soltanto sulle cellule mielomatose ma anche sull'ambiente che le tiene in vita. Se devo abbattere una pianta molto cattiva non basta colpire la sola pianta, ma devo andare a danneggiare il terreno che la tiene in vita, e questo è il concetto su cui si basa la rivoluzione degli ultimi anni. Diviene sempre più fondamentale una caratterizzazione molecolare avanzata, come quella che pratichiamo all'Istituto Tumori della Romagna Dino Amadori, l'IRST di Meldola".

Cosa cambia oggi nella diagnostica del mieloma?
"Dal 2015 abbiamo a disposizione moltissime nuove molecole, i cosiddetti nuovi agenti, con caratteristiche diverse in termini di bersagli. Per utilizzare al meglio le armi terapeutiche e le combinazioni che abbiamo a disposizione occorre, quindi, delineare fin dalla diagnosi la migliore sequenza terapeutica personalizzata per ogni paziente, utilizzando le migliori armi fin dall'inizio. Ciò può avvenire soltanto con una corretta profilazione clinico-biologica del paziente, con risultati così incoraggianti da poter sognare un’epoca in cui l'utilizzo del trapianto autologo di midollo osseo, finora al centro della terapia del mieloma del giovane, si ridurrà fino a sparire. Negli ultimi anni cresce sempre più la comprensione e conoscenza della biologia del tumore, base razionale per lo sviluppo di nuove opzioni farmacologiche e di nuove combinazioni terapeutiche. Tutti i recenti studi riguardanti il profilo biologico confermano che si tratta di una patologia eterogenea, suggerendo sempre più, per il perfezionamento della gestione del paziente, la necessità di approcci adattati al rischio e alla personalizzazione del trattamento. La caratterizzazione sempre più approfondita di tutti i pazienti con mieloma multiplo avviene anche in termini di imaging di nuova generazione, non soltanto la PET/TC, ma al fine di caratterizzare meglio le lesioni di malattia, si fa sempre più strada la risonanza magnetica Whole Body, che in IRST utilizziamo per migliorare la stadiazione e la ristadiazione di tutti i nostri pazienti. Un nuovo obiettivo è anche quello di approfondire lo studio della malattia minima residua, per caratterizzare sempre più la profondità di risposta, e determinare nuovi biomarcatori di risposta alle differenti molecole a disposizione. Oggi sappiamo che la terapia non può definirsi davvero personalizzata se il paziente non viene monitorato in modo adeguato nel tempo".

Come si tratta il mieloma multiplo, oggi?
"Si continua a distinguere i pazienti in eleggibili e non eleggibili a trapianto autologo di cellule staminali, (detto anche autotrapianto, perchè si realizza quando le cellule vengono prelevati dal paziente che deve essere trattato), che resta un punto cardine nelle terapie anti-mieloma. La scelta dell'eleggibilità avviene non soltanto in base all'età, ma anche per le comorbidità, terapie concomitanti e condizioni generali del paziente. Il paziente che viene valutato “eleggibile” a trapianto autologo viene avviato ad una terapia di induzione con un inibitore del proteosoma, un immunomodulante ed il desametasone, senza alcuna chemioterapia se non nella fase di condizionamento pre-trapianto. Viene effettuato un singolo o doppio trapianto in base alla valutazione del rischio del paziente. Successivamente viene avviata una terapia di mantenimento con un farmaco immunomodulante, la lenalidomide. Per il paziente non eleggibile a trapianto è possibile utilizzare fin dalla diagnosi l'anticorpo monoclonale daratumumab, la nuova terapia standard che viene combinata ai farmaci finora utilizzati in questo setting. Numerose molecole sono state scoperte in questi anni, che permettono di fronteggiare le malattie recidivate e refrattarie, tra cui gli inibitori del proteosoma di seconda generazione (carfilzomib, ixazomib), i farmaci immunomodulanti (talidomide, lenalidomide e pomalidomide), gli anticorpi monoclonali (oltre al già citato daratumumab, elotuzumab e isatuximab) e gli inibitori delle istone deacetilasi (panobinostat). La più grande rivoluzione è che questi farmaci non soltanto hanno permesso di raggiungere miglioramenti notevoli in termini di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale, ma, grazie ad un’ottima tollerabilità, permettono di mantenere una qualità di vita che consente di utilizzare queste terapie in modo continuativo, al fine di ottenere un controllo continuo della malattia, che viene in tal modo cronicizzata".

Nonostante i brillanti risultati che ci ha illustrato, vi sono ancora pazienti che non rispondono alle cure convenzionali o perdono la risposta precedentemente ottenuta, cosa facciamo in questi pazienti?
"Presto avremo a disposizione anche in Italia farmaci innovativi molto efficaci e ben tollerati come selinexor e belantamab mafodotin, finora disponibili soltanto nei trials clinici e nei programmi di uso compassionevole, promossi dalle aziende produttrici. Il futuro del paziente resistente è anche quello di nuove terapie che agiscono sul sistema immunitario con nuovi meccanismi d’azione, come gli anticorpi bispecifici e le CAR-T, già approvate per altri tumori del sangue. Gli anticorpi bispecifici sono farmaci che attaccano contemporaneamente due bersagli, le cellule T e le cellule della malattia. Le CAR-T sono una terapia rivoluzionaria, ad oggi riservata soltanto per alcuni pazienti selezionati, che si basa sul prelievo dei linfociti T del paziente stesso che vengono addestrate in laboratorio a riconoscere nel modo più selettivo possibile le cellule mielomatose. Al termine dell’addestramento sono reinfuse nel paziente al fine di attaccare il nemico nel modo più specifico possibile. Per entrambe le categorie di farmaci i dati sono davvero molto incoraggianti in questa patologia, ma non vanno dimenticate altre nuove molecole al momento a disposizione in studi clinici per il mieloma multiplo recidivato/refrattario, e che comprendono sia le combinazioni di più farmaci che già conosciamo, ma che possono agire in sinergia, migliorando ulteriormente l'efficacia, o molecole nuove, attualmente testate in protocolli di fase 1, con meccanismi d’azione innovativi che sono a disposizione in Istituti di Ricerca come l’IRST e che già stanno offrendo risultati molto incoraggianti in pazienti che hanno fallito le terapie convenzionali. Ci tengo a sottolineare che entrare a far parte di una sperimentazione di fase 1 non significa essere scelti come cavia come molti pazienti purtroppo pensano, ma, anzi, essere di fronte ad un'opportunità unica, di poter usufruire di un trattamento che al momento è ancora in fase precoce di studio, ma che, se le ipotesi di studio si confermano, potrebbe essere approvato per entrare nell'armamentario terapeutico per combattere questa patologia nel futuro e che oggi è disponibile soltanto all'interno degli studi clinici".

Dott. Cerchione, Lei è uno dei maggiori esperti di questa patologia, ci aiuti a fare un salto nel futuro, cosa ci aspetta nei prossimi anni?
"Grazie ai brillanti risultati ottenuti dalla ricerca, i tassi di sopravvivenza raggiunti in questa patologia sono tanto incoraggianti da permettere di pensare finalmente alla cura per una malattia che prima era considerata curabile ma non guaribile. Penso sia l'augurio più bello che possiamo fare ai nostri pazienti che stanno combattendo la battaglia contro questo nemico che oggi non sembra più invincibile".

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