In questa ultima settimana, EMA ha fornito il parere scientifico su due combinazioni di anticorpi monoclonali, il REGN-Cov2 di Regeneron (2.4g) e la combinazione bamlanivimab/etesevimab (2.1 g) di Ely Lilly, confermandone la possibile applicabilità in specifiche sottopopolazioni di positivi e con finestre temporali di somministrazione molto strette. Per entrambi i prodotti, nelle sottopopolazioni (pazienti a grave rischio, sopra i 65 anni, sieronegativi per SARS-Cov2) che rispondono si ha un’efficacia di circa il 5% nel ridurre visite in ospedale. Il che vuol dire che per osservare una visita in meno in ospedale occorre trattare circa 20 pazienti ad alto rischio.

In ogni caso, con questi pareri scientifici si chiude, apparentemente, una vicenda che sembra aver minato la credibilità di alcuni enti decisori e agenzie governative. Paradossalmente, in Paesi diversi con reazioni molte diverse. In Francia, ad esempio, dove il ministro della Sanità ha autorizzato l’impiego emergenziale del prodotto Bamlaniviman 700 mg – per il quale EMA non ha trovato nessuna evidenza conclusiva sull’utilità, si è osservato ad una sorta di sollevazione contro la decisione da parte del mondo scientifico, con prese di posizioni molto dure ad esempio da parte della Società Francese di Farmacologia e Farmacoterapia, e con editoriali molto perplessi da parte di Le Monde, di Figaro, per non parlare di altri quotidiani, quale Libération che hanno sollevato addirittura questioni di conflitto di interessi.

In Italia, invece, la vicenda è stata ‘monopolizzata’ mediaticamente da un’inchiesta de Il Fatto Quotidiano, che ha ricostruito una vicenda che apparentemente parte dall’Ottobre 2020 (quando nessun ente regolatorio al mondo aveva autorizzato neppure l’uso emergenziale del prodotto) quando la ditta Ely Lilly offrì in uso gratuito (secondo Il Fatto) o in vendita (secondo nota ufficiale di AIFA) ben 10.000 dosi del prodotto Bamlanivimab 700 mg, quello per cui non vi sono evidenze di funzionamento. Tra novembre 2020 e gennaio 2021 si è aperta una diatriba, a volte veramente deprimente, che ha visto coinvolti non solo il quotidiano (che fa il suo mestiere, e che si assume la responsabilità di ciò che scrive) ma persone di elevata visibilità politica e, alcuni, anche occupanti posizioni rilevanti. Ricordiamo ad esempio il presidente di AIFA, prof. Palù parlare di ‘terapia salvavita’ senza che ve ne fosse la minima evidenza, oppure parlare di fondo di 500 milioni (affermazione ripresa con grande risalto dallo stesso Il Fatto Quotidiano), ex direttori generali di AIFA che insistevano nel ripetere – non cose sbagliate – ma ovvietà, tipo il fatto che per avere l’autorizzazione in Italia non serva il parere EMA, fino al ex-ministro Lorenzin che cita una legge sbagliata (quella sulla rimborsabilità off-label) non per superare la mancanza di parere EMA- ma per concedere la rimborsabilità a farmaci privi di autorizzazione di immissione in commercio (il decreto di autorizzazione del 6 Febbraio naturalmente recepisce la corretta previsione di legge).

In tutto questo, si è con molta forza veicolato il messaggio che per motivi oscuri AIFA abbia negato e rallentato capziosamente l’uso di una terapia ‘fondamentale’. Questo merita qualche commento, perché i cittadini devono sapere che l’agenzia del Farmaco svolge un ruolo fondamentale a tutela della salute e la sua credibilità (o mancanza di) è un punto fondamentale. Quali sono gli elementi di critica verso AIFA? Andiamo per ordine:

• AIFA si è trincerata dietro la necessità di avere l’autorizzazione EMA e non era vero. 

Dunque, era necessario attendere l’autorizzazione EMA per autorizzare l’uso emergenziale in Italia? Alla domanda sa rispondere senza difficoltà un qualsiasi tirocinante in discipline regolatorie, e la risposta è no. Non c’era bisogno, formalmente. In campo di sanità, le agenzie e i governi nazionali sono sovrani. Ma sostanzialmente, tutti gli stati Europei hanno concordato sul sottoporre a procedura centralizzata tutte le autorizzazioni relative a prodotti biotecnologici (come gli anticorpi). Uno stato puo’ derogare, ma questo ha tre impatti:

I) ci dovrebbe esser una domanda in tal senso. La Ely Lilly ha mai presentato questa domanda di autorizzazione in Italia?
II) derogare dal parere EMA non significa derogare dal parere scientifico, che sarebbe stato in capo ad AIFA. E’ ragionevole pensare che AIFA si possa prendere il tempo necessario a comprendere la sicurezza e l’efficacia di farmaci che, ad ottobre, non avevano neppure completato la fase 2?
III) se si deroga senza particolare motivo, si minano gli accordi internazionali, proprio in un momento in cui l’unica forza dell’Europa dovrebbe esser la coesione e non l’autonomia decisionale.

• AIFA ha rinunciato incomprensibilmente all’offerta di 10.000 dosi gratuite.

Questo è un punto molto delicato e anche molto curioso, per il quale aspettiamo delle ulteriori chiarificazioni. Diciamo che, in genere, la fornitura di farmaci a titolo gratuito, soprattutto di farmaci ancora in fase preliminare di sperimentazione e non autorizzati, è procedura molto complessa. In genere, la procedura non è prevista (non lo è ad esempio in molti paesi europei) e quando lo e’ si deve fare sotto rigide condizioni normative: sperimentazioni cliniche oppure uso compassionevole. Nell’Ottobre 2020 non risultano nessuna delle due condizioni, e inoltre, 10.000 dosi sono un numero decisamente elevato. Consideriamo che tutti gli studi clinici pubblicati sull’anticorpo bamlanivimab hanno visto coinvolti non piu’ di mille persone che hanno ricevuto il farmaco. Tra i vari motivi che ostano alle forniture gratuite di farmaci non autorizzati c’e’ anche la tutela della concorrenza. Si tende a parlare di ‘anticorpi’ come se fosse un tutt’uno, ma in realtà si parla di decine di prodotti, fatti da ditte diverse, con proprietà ed efficacia diverse, ciascuna delle quali si attende un giusto ritorno al proprio investimento. Perché uno Stato dovrebbe favorire uno piuttosto che un altro produttore?

• AIFA si è opposta alla sperimentazione di un farmaco su cui moltissimi ripongono grandi aspettative

Questa è veramente una affermazione curiosa. Prima ancora di questa riunione di Ottobre di cui riferisce Il Fatto Quotidiano, AIFA aveva ricevuto (tutta documentazione pubblica consultabile al sito aifa.gov) richiesta di studio di fase 2/3 (esattamente il livello di sperimentazione che allora – ed ancora oggi- hanno i prodotti Regeneron ed Ely Lilli da parte della ditta coreana Celltrion, che chiedeva la sponsorizzazione di uno studio da eseguirsi presso l’Istituto Spallanzani di Roma. Autorizzazione concessa il 30 Novembre 2020. (in realtà ce ne sono addirittura due, di studi). Quindi, mentre si accusava con grande enfasi AIFA di non voler concedere la sperimentazione, AIFA concedeva -secondo le regole- la sperimentazione ad una terza ditta. Per inciso, il prodotto di questa ditta (CT-P59),di cui si parla pochissimo, è in fase di valutazione da parte di EMA ed è approvato per uso emergenziale in Sud Corea, quindi esattamente allo stesso livello dei prodotti Regeneron e Lilly.

La domanda è quindi abbastanza banale. Perché Regeneron e Lilly non hanno presentato domanda di clincial trial in Italia? AIFA ha approvato in 10 mesi circa 60 studi clinici, tra i piu’ disparati, relativi al Covid. Non avrebbe approvato studi così importanti? Addirittura, sembra che ci fossero 10.000 dosi a disposizione. Davvero situazione curiosa

• L’autorizzazione di EMA dimostra che AIFA ha sbagliato a non autorizzare ad ottobre.

Anche questa è un’affermazione decisamente curiosa. Innanzi tutto, la rapida ‘rolling review’ di EMA, non appena ricevuto dalle ditte la richiesta, è la dimostrazione della correttezza di AIFA nell’attendere la decisione dell’organo scientifico preposto. D’altra parte, se si legge il documento di EMA (anche questo consultabile da chiunque) c’e’ scritto chiaramente che il parere scientifico è prodromico alle eventuali decisioni che gli Stati nazionali vorranno prendere, quindi sancendo la correttezza della prima posizione di AIFA. Posizione che puo’ legittimamente esser cambiata (come lo e’ stato con il Decreto del Ministro -dimissionario- Speranza del 6 Febbraio) ma che era formalmente ineccepibile.

Questo dal punto di vista formale. Dal punto di vista sostanziale, l’accelerazione che si sarebbe voluta dare sembra ancora piu’ improvvida alla luce del parere EMA. Innanzi tutto, è oramai evidente che si tratta di terapie che incidono sulla sintomatologia e non certamente di terapie ‘salvavita’ per le quali si sarebbe potuto - e dovuto!- accelerare il più possibile. Il ‘ritardo’ di un paio di mesi, quindi non ha certamente causato morti e ricoveri in terapia intensiva ulteriori rispetto a quanto possano aver fatto, ad esempio, aperture improvvide di luoghi di aggregazione o la mancata aderenza a misure di contenimento. Inoltre, il parere di EMA è positivo per due combinazioni che, secondo le ricostruzioni di stampa, non erano oggetto della ‘trattativa’ di ottobre. Bene, quindi, l’aver atteso dati piu’ solidi e prodotti efficaci. 

Quello che si deve chiedere ad AIFA è un ulteriore sforzo di trasparenza. Ad esempio, il 15 Febbraio è scaduto il bando per l’attribuzione di risorse (e dosi) per gli studi clinici. Ancora non si sa nulla di ufficiale (tranne notizie di stampa del ‘solito’ Il Fatto Quotidiano), ma questo è molto importante da sapere. Sempre dalla stampa si evince che dosi di anticorpi sono già in distribuzione, da metà marzo, alle Regioni. Nell’ambito di quale sperimentazione? Di quale modalità d’uso? E soprattutto, quante dosi sono state acquistate? E di quali prodotti? E ancora di più, a quale costo? E con quale meccanismo è stato determinato il prezzo? Ecco, come cittadini ci attendiamo appena possibile parole di chiarimento su questo.

Il prof. Costantino è ordinario di chimica farmaceutica e non ha nessun tipo di rapporto professionale con AIFA, né con alcuna delle ditte citate nell’articolo o comunque interessate allo sviluppo di anticorpi monoclonali.