Lunedì, 10 Maggio 2021
Facciamo chiarezza, l'intervista agli esperti

Il vaccino AstraZeneca e i rari casi di trombosi: i neurologi svelano rischi e sintomi

"Gli anticorpi sviluppati dopo la vaccinazione possono legarsi, in rarissimi casi, alle piastrine, attivandole e innescando un meccanismo che porta alla formazione di coaguli nel sangue. I sintomi cui prestare attenzione sono cefalea, disturbi visivi, nausea e vomito”. L’intervista a Vincenzo Andreone e Rosaria Renna, del reparto di Neurologia del Cardarelli

Mentre la Danimarca sospende definitivamente l’uso del vaccino AstraZeneca per i casi, molto rari, di coaguli di sangue anomali, perdita di sangue, bassa conta piastrinica, collegati alla somministrazione delle dosi, l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) pubblica un nuova Nota Informativa, a seguito della procedura condotta a livello europeo, in cui spiega che “il nesso con le trombosi è plausibile”. “Gli operatori sanitari - prosegue la Nota - devono vigilare su segni e sintomi di tromboembolia e/o trombocitopenia, e informare di conseguenza i vaccinati”.

Il 7 aprile scorso, il PRAC (la Commissione di farmacovigilanza sulla valutazione del rischio di EMA) aveva concluso la sua indagine dichiarando che “i trombi inusuali associati a bassi livelli di piastrine” devono essere elencati come effetti collaterali molto rari di Vaxzevria (il vaccino di AstraZeneca), ma anche che “la combinazione caratterizzata da trombi e livelli bassi di piastrine è molto rara e i benefici complessivi del vaccino nella prevenzione della malattia da COVID-19 superano i rischi ad esso collegati”.

Le conclusioni degli esperti dell’EMA sono arrivate dopo un’analisi approfondita di 62 casi di trombosi cerebrale dei seni venosi e 24 casi di trombosi venosa splancnica, di cui 18 sono risultati fatali, riportati nel database sulla sicurezza dei farmaci dell’UE (EudraVigilance) al 22 marzo, relativi a segnalazioni giunte dai Paesi UE e dal Regno Unito, su un totale di circa 25 milioni di persone vaccinate con Vaxzevria. I dati più aggiornati, specifica l’Agenzia, non hanno modificato le raccomandazioni del PRAC. Al 4 aprile sono stati segnalati 169 casi di CVST e 53 casi di trombosi splancnica, a fronte di 34 milioni di persone vaccinate, ovvero circa 6,5 casi per milione di vaccinati. Qual è la relazione causale tra la vaccinazione con Vaxzevria e l'insorgenza di trombosi in combinazione con trombocitopenia? E in presenza di quali sintomi, comparsi dopo la vaccinazione, il paziente deve cercare immediata assistenza medica?

Napolitoday ne ha parlato con i dottori Vincenzo Andreone, Direttore del Dipartimento di Scienze Mediche e Direttore UOC Neurologia di Caserta, già dirigente medico del reparto di Neurologia & Stroke Unit del Cardarelli, e Rosaria Renna, dirigente medico del reparto di Neurologia & Stroke Unit dell’Ospedale Antonio Cardarelli.

Andreone e Renna-2

Dai dati raccolti nel database EudraVigilance si apprende che su circa 34 milioni di vaccinati con AstraZeneca, 169 soggetti hanno manifestato una trombosi cerebrale dei seni venosi? Di che malattia si tratta?

“La trombosi dei seni venosi è un’ostruzione dei vasi che trasportano il sangue dal cervello verso le vene giugulari. L’insieme di tali vasi forma il sistema venoso cerebrale che si compone di un sistema superficiale e di un sistema profondo. Il sistema superficiale è formato dal seno sagittale superiore, dal seno sagittale inferiore e dalle vene corticali superficiali; il sistema profondo dal seno trasverso, dal seno retto, dal seno sigmoidale e dalle vene corticali profonde. Il sangue refluo degli emisferi cerebrali viene drenato nelle vene giugulari destra e sinistra. Si tratta di una condizione non facile da diagnosticare a causa della presentazione clinica variegata e spesso ingannevole, con una mortalità a 30 giorni di circa il 5%”.

Quali sono i fattori di rischio?

"I fattori di rischio per lo sviluppo di una trombosi dei seni venosi sono distinti in genetici ed acquisiti. Tra i fattori genetici vanno annoverate le trombofilie, ovvero le tendenze all’ipercoagulazione. Le mutazioni più rilevanti sono quelle che conducono a un deficit di antitrombina III, proteina C e proteina S, la resistenza alla proteina C attivata, la mutazione G20210A del gene della protrombina e l’iperomocisteinemia. Tra i fattori di rischio acquisiti vi sono la gravidanza, il puerperio, l’utilizzo di contraccettivi orali e terapie ormonali, gli stati infiammatori (incluse le malattie autoimmuni), le infezioni, le patologie tumorali, la disidratazione ed i traumi cranici. Uno studio portoghese su oltre 600 pazienti affetti da trombosi dei seni venosi mostra che più del 44% dei pazienti presenta molteplici fattori di rischio: la terapia contraccettiva orale rappresenta il fattore di rischio più frequente (54%), seguito dalle trombofilie (34%), dal puerperio (14%), dalle infezioni (12%), dal cancro (7,4%) e dalla gravidanza (6%). È da sottolineare che l’utilizzo di contraccettivi orali aumenta il rischio relativo di trombosi dei seni venosi, ma è l’associazione tra contraccettivi orali e mutazioni genetiche trombofiliche che aumenta drammaticamente tale rischio. Occorre ricordare anche che nel 15% dei casi di trombosi dei seni venosi non è possibile identificarne la causa”.

Qual è il tasso di incidenza in Italia?

“La trombosi dei seni venosi è una patologia rara, rappresentando lo 0,5-1% di tutti gli ictus. L’incidenza nella popolazione adulta è di 1,3-1,6/100.000 persone/anno e si manifesta più frequentemente nella popolazione femminile (74% dei casi). La fascia d’età più colpita è quella tra i 30 e i 50 anni”.

Che relazione c’è tra il vaccino Vaxzevria e la CVTS?

“Esiste un possibile legame fra il vaccino anti-Covid di AstraZeneca e i casi molto rari di trombosi segnalati, in particolare di trombosi venose in sedi atipiche, come appunto i seni venosi cerebrali e le vene splancniche, con livelli di piastrine basse. L’Agenzia Europea del Farmaco ha riferito che la combinazione segnalata di coaguli di sangue e piastrine basse è molto rara e i benefici complessivi del vaccino nella prevenzione di Covid-19 superano i rischi degli effetti collaterali. Finora, la maggior parte dei casi segnalati si è verificata in donne di età inferiore a 60 anni entro 2 settimane dalla vaccinazione. Una spiegazione plausibile per la combinazione di coaguli di sangue e piastrine basse appare essere una risposta immunitaria, che porta a una condizione simile a quella osservata a volte nei pazienti trattati con eparina (trombocitopenia indotta da eparina, HIT) che sviluppano anticorpi”.

Quanti casi di trombosi cerebrale dei seni venosi correlati alla somministrazione del vaccino di AstraZeneca, sono stati segnalati in Italia?

“I casi segnalati sono estremamente rari. La PRAC (Commissione di Farmacovigilanza e Sicurezza dei vaccini dell’Ema) ha concluso la nuova valutazione sul siero prodotto da AstraZeneca, passando in revisione i 62 casi di trombosi dei seni venosi cerebrali e i 24 casi di trombosi venosa splancnica inseriti nel database della farmacovigilanza europea entro il 22 marzo 2021. Di questi, 18 casi hanno portato alla morte dei pazienti. Secondo l'ultimo rapporto sulla farmacovigilanza del'AIFA, fra le persone che avevano ricevuto AstraZeneca fino al 26 marzo (1,6 milioni le dosi somministrate all'epoca), sono stati segnalati 7 casi (con due decessi) di trombosi dei seni venosi intracranici (CSVT) fino al 22 marzo e 4 casi (con due decessi) di trombosi di più vasi sanguigni in sede atipica, sui 24 inseriti nello stesso periodo nella rete di sorveglianza europea. Tutti i casi sono avvenuti entro due settimane dalla vaccinazione. Il numero di casi segnalati è esiguo, se si considera che le persone che hanno ricevuto il vaccino AstraZeneca tra Europa e Regno Unito sono oltre 25 milioni”.

Perché si stanno verificando complicazioni trombotiche rare di questo tipo? Quali sono, ad oggi, le ipotesi sulla correlazione?

“Alla base della relazione tra il vaccino e le trombosi c'è un'attivazione dei trombociti (piastrine del sangue). Le piastrine in generale agiscono riparando le lesioni vascolari, ad esempio le ferite, in modo da arrestare l'emorragia. Dopo la vaccinazione, le persone vaccinate sviluppano anticorpi. In rarissimi casi tali anticorpi possono legarsi alle piastrine, attivandole. L’attivazione delle piastrine innesca un meccanismo che porta alla formazione di coaguli nel sangue che possono arrivare ad "ostruire" il vaso sanguigno (causando una trombosi). Allo stesso tempo, l’attivazione e l’aggregazione delle piastrine determina una riduzione delle piastrine libere nel sangue (la cosiddetta “piastrinopenia” o “trombocitopenia”). Non è ben chiaro il meccanismo con cui si innesca lo sviluppo di questi anticorpi “cattivi”. Potrebbe trattarsi di un’azione del vaccino o di un'eccessiva risposta immunitaria del corpo o di una combinazione dei due. Numerose ricerche sono in corso su tale connessione”. 

A quali sintomi bisogna prestare attenzione?

“La trombosi venosa cerebrale si presenta con un corteo di segni e sintomi variabili. La presentazione clinica è riconducibile a due meccanismi: il primo è quello dell’ipertensione endocranica, ovvero di un aumento della pressione all’interno della teca cranica dovuto ad un alterato drenaggio venoso, il secondo è il danno focale del tessuto cerebrale dovuto all'infarto venoso. Spesso sono presenti segni e sintomi relati ad entrambi i meccanismi sia alla presentazione che durante la progressione della patologia. I sintomi relati all’ipertensione endocranica sono principalmente la cefalea e i disturbi visivi. La cefalea è presente nel 90% dei casi. È descritta come ingravescente e scarsamente responsiva alla terapia analgesica. I sintomi visivi sono rappresentati da perdita o calo transitorio del visus, perdita della visione periferica, spesso associati a nausea e/o vomito. In alcuni casi è possibile riscontrare diplopia, ovvero visione doppia. Tale disturbo è dovuto alla compressione di uno o entrambi i nervi abducenti, che sono implicati nella motilità dei globi oculari. Il secondo meccanismo relato alla trombosi venosa è l’ipoperfusione cerebrale con associato danno ischemico o emorragico. In tal caso i sintomi sono correlati alla sede dove si verifica il danno del tessuto cerebrale. Frequenti sono anche le crisi epilettiche, che si presentano nel 40% dei casi. Le crisi possono essere focali con o senza secondaria generalizzazione e possono evolvere verso lo stato epilettico, che configura una condizione ad elevata mortalità. In linea di massima la diagnosi di trombosi dei seni venosi non è immediata e rappresenta una sfida per il clinico. Non di rado la diagnosi richiede alcuni giorni: in media viene posta circa una settimana dopo l’insorgenza dei primi sintomi. Come specificato dall'EMA, tali sintomi si sono sviluppati nei vaccinati coinvolti entro due settimane dall'inoculazione del vaccino AstraZeneca. Nel caso in cui si dovessero manifestare, la raccomandazione è di contattare immediatamente il proprio medico o l'assistenza sanitaria”.

Esistono esami specifici che consentono di rilevare una maggiore o minore predisposizione a questo tipo di complicanza trombotica?

“È stato sviluppato un test (screening) in grado di identificare se gli anticorpi “cattivi” diretti contro le piastrine sono presenti in pazienti con trombosi venose e trombocitopenia. Ma occorre sottolineare che tale test è positivo anche per altre cause. In linea di massima, se il test è negativo, la reazione al vaccino è improbabile; i risultati positivi devono essere, invece, approfonditi con un test di conferma. Tale test è fondamentale a scopo diagnostico, ma non c’è un test che permetta di rilevare una maggiore o minore predisposizione a questo tipo di complicanza trombotica. Nel sospetto di una trombosi dei seni associata alla somministrazione del vaccino di AstraZeneca sarà particolarmente importante anche l’esecuzione di indagini di laboratorio, tra le quali l’emocromo con conta piastrinica, il dosaggio del d-dimero e l’esecuzione di test per la ricerca di anticorpi diretti contro l’antigene piastrinico “platelet factor 4 (PF4)”.

Si consiglia il test sierologico prima del vaccino?

“Il test sierologico per gli anticorpi diretti contro il SARS-CoV-2 (che serve per valutare se abbiamo contratto in passato l’infezione) non è raccomandato prima della vaccinazione, né in Europa né negli Stai Uniti. Secondo vari studi chi ha avuto il Covid non corre alcun rischio a vaccinarsi, anzi, la vaccinazione migliora il titolo anticorpale e consente una migliore neutralizzazione nei confronti delle varianti”.

Come viene diagnosticata la trombosi cerebrale dei seni venosi?

“Per la diagnosi di trombosi dei seni venosi fondamentale è il sospetto clinico: il medico deve pensarci per indirizzare lo studio neuroradiologico sul sistema venoso. A differenza degli ictus arteriosi, le lesioni vascolari nella trombosi dei seni venosi non rispettano un preciso territorio vascolare e risultano assenti in quasi un terzo dei casi. Il primo esame che generalmente è eseguito in Pronto Soccorso è la tomografia computerizzata (TC) dell’encefalo che può permettere di distinguere segni indiretti e diretti di trombosi venosa. La TC è però una metodica a bassa sensibilità e con una elevata percentuale di falsi negativi sino al 30% dei casi. La risonanza magnetica (RMN) è molto più sensibile nella diagnosi di trombosi dei seni venosi, in particolare quando si eseguono sequenze specifiche, ovvero l’angio-RM con studio della fase venosa. Nei casi di più difficile diagnosi, in particolare per le trombosi delle vene corticali, il gold standard diagnostico è l’angiografia cerebrale. In angiografia cerebrale, la fase angiografica venosa mostra, infatti, la trombosi come difetto di riempimento. Le linee guida dell’American Heart Association (AHA/ASA) indicano la TC e la RM con sequenze angiografiche come esami diagnostici di primo livello; in caso di negatività degli esami TC e RM, se il sospetto clinico è elevato, è autorizzato il ricorso all’angiografia cerebrale. Nel sospetto di una trombosi dei seni associata alla somministrazione del vaccino di AstraZeneca sarà particolarmente importante anche l’esecuzione di indagini di laboratorio, tra le quali l’emocromo con conta piastrinica, il dosaggio del d-dimero e l’esecuzione di test per la ricerca di anticorpi diretti contro l’antigene piastrinico “platelet factor 4 (PF4)”.

Come si cura la trombosi venosa cerebrale?

“La trombosi venosa cerebrale è una condizione potenzialmente fatale, pertanto è fondamentale che sia gestita in un setting idoneo, ovvero in una Stroke Unit. Nelle forme di trombosi venosa cerebrale classiche, ovvero quelle non associate a vaccinazione, la terapia si bassa sulla somministrazione di anticoagulanti, con gli obiettivi di prevenire la crescita del trombo e facilitare la ricanalizzazione del vaso. Anche nei pazienti con trombosi venosa associata ad emorragia è indicata l’anticoagulazione con eparine a basso peso molecolare (LMWH) o con anticoagulanti orali tipo warfarin. Nel caso di trombosi venose cerebrali associate a somministrazione del vaccino di AstraZeneca, la somministrazione di eparina sodica e/o eparine a basso peso molecolare deve essere evitata, così come deve essere evitata la somministrazione di anticoagulanti vitamina K dipendenti e di concentrati piastrinici (per la trombocitopenia). Il trattamento si basa invece sulla somministrazione di immunoglobuline ad alto dosaggio (immunoglobuline G per via endovenosa). Tale trattamento, disponibile negli ospedali specializzati, ha lo scopo contrastare il meccanismo di coagulazione del sangue attraverso la neutralizzazione degli anticorpi “cattivi”. La terapia anticoagulante ha comunque un ruolo per contrastare la trombosi ma, come già detto, sono controindicate le eparine a basso peso molecolare”.

Qual è il tasso di mortalità della CVTS?

“Le trombosi venose cerebrali sono in generale una patologia potenzialmente fatale, con tassi di mortalità di circa il 4% in fase acuta e 8-10% nel lungo termine. Le trombosi venose cerebrali descritte in associazione al vaccino AstraZeneca rappresentano un sottogruppo di trombosi venose sottese da un meccanismo specifico. Sono estremamente rare e i dati riportati ad oggi non permettono di definirne la mortalità”. 

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