Mieloma multiplo, da tre nuovi farmaci una speranza per i pazienti

Il Mieloma multiplo (MM) è un tumore che colpisce le cellule del midollo osseo (plasmacellule) che derivano dai linfociti B e hanno il compito di produrre gli anticorpi per combattere le infezioni. La neoplasia causa una moltiplicazione abnorme e incontrollata di plasmacellule che si accumulano nel midollo osseo o, più raramente, in tessuti extramidollari, causando danni agli organi. Nonostante sia una neoplasia rara, l’MM è il secondo tumore del sangue per incidenza. In Italia si stimano circa 8 nuovi casi per 100.000 abitanti ogni anno, e circa 30.000 pazienti in trattamento o in monitoraggio. Come si cura l’MM? I pazienti con forme indolenti (che non crescono attivamente) ad alto rischio (Mieloma smoldering) vengono trattati con protocolli basati sull’immunoterapia per frenare la progressione della malattia. I pazienti con MM sintomatico (o attivo) vengono trattati, invece, con una terapia specifica seguita dal trapianto di cellule staminali e una successiva terapia di mantenimento, ma solo se hanno meno di 70/75 anni e non presentano altre particolari patologie. Tuttavia, sebbene oggi è possibile "cronicizzare" il mieloma, la malattia può riaccendersi.

Una nuova speranza per i pazienti plurirecidivati, resistenti a tutti i farmaci disponibili della pratica clinica, arriva da tre nuovi trattamenti sperimentali, uno dei quali è stato testato (anche) in Italia, da un'équipe dell'Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST) IRCCS di Meldola coordinata dall'oncoematologo Claudio Cerchione. Si tratta di tre anticorpi bispecifici (Alnuctamab,Talquetamab ed Elranatamab), un tipo particolare di anticorpo che permette di attaccare con più efficacia le cellule tumorali. I risultati delle sperimentazioni sono stati presentati al Congresso dell'American Society of Hematology (ASH).

Dott. Cerchione, quando un paziente con Mieloma multiplo può ricorrere al trapianto?

""Si fa una distinzione tra pazienti in eleggibili e non eleggibili a trapianto autologo di cellule staminali. La scelta dell’eleggibilità avviene non soltanto in base all’età, ma anche per le comorbidità, terapie concomitanti e condizioni generali del paziente. Per entrambe le categorie di pazienti la rivoluzione è avvenuta con l’utilizzo fin dalla diagnosi dell’anticorpo monoclonale Daratumumab, oggi in modalità di somministrazione sottocutanea, che viene utilizzato nella terapia di prima linea in combinazione con diversi farmaci a seconda delle caratteristiche del paziente. In questi ultimi anni, sono state scoperte numerose molecole che permettono di fronteggiare le malattie recidivate e refrattarie, tra cui gli inibitori del proteosoma di seconda generazione, i farmaci immunomodulanti, gli anticorpi monoclonali. Questi farmaci non soltanto hanno permesso di raggiungere miglioramenti notevoli in termini di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale, ma, grazie ad un’ottima tollerabilità, permettono di mantenere una qualità di vita che consente di utilizzare queste terapie in modo continuativo, al fine di ottenere un controllo continuo della malattia, che viene in tal modo cronicizzata".

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Nonostante queste opzioni di cura, vi sono ancora pazienti che non rispondono alle cure convenzionali o perdono la risposta precedentemente ottenuta. Cosa si fa in questi pazienti, alla luce dei più recenti dati che ha presentato al Congresso ASH (American Society of Hematology)?

"Il futuro del paziente resistente è anche quello di nuove terapie che agiscono sul sistema immunitario con nuovi meccanismi d’azione, come gli anticorpi bispecifici e le CAR-T, già approvate per altri tumori del sangue. Le CAR-T sono una terapia rivoluzionaria, ancora non approvata in Italia per questa patologia, e ad oggi riservata soltanto per alcuni pazienti selezionati. Si basa sul prelievo dei linfociti T del paziente stesso che vengono addestrate in laboratorio a riconoscere nel modo più selettivo possibile le cellule mielomatose. Al termine dell’addestramento sono reinfuse nel paziente al fine di attaccare il nemico nel modo più specifico possibile. Per entrambe le categorie di farmaci i dati sono davvero molto incoraggianti in questa patologia, ma non vanno dimenticate altre nuove molecole sperimentali per il mieloma multiplo recidivato/refrattario, e che comprendono sia le combinazioni di più farmaci che già conosciamo ma che possono agire in sinergia migliorando ulteriormente l’efficacia, o molecole nuove, attualmente testate in protocolli di ricerca, come gli anticorpi bispecifici".

Cosa sono gli anticorpi bispecifici?

"Si tratta di molecole più potenti di quelle convenzionali e in grado di colpire le cellule malate con più efficacia, per arrestare la progressione del cancro e minimizzare il rischio di recidive. Come suggerisce anche l'aggettivo "bispecifici", agiscono in due modi diversi: legandosi da una parte alle cellule T (che sono le cellule del nostro sistema immunitario responsabili dell'eliminazione degli agenti patogeni), e dall'altra alle cellule tumorali realizzando una sorta di ponte tra le due. Questa connessione fa sì che il sistema immunitario possa aggredire e distruggere più facilmente le cellule cancerose".

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All'IRST siete tra i pionieri in Italia delle ricerche sull’anticorpo Alnuctamab. Di che si tratta?

"Si tratta di un anticorpo bispecifico indicato per i casi più gravi di mieloma multiplo, quelli refrattari e recidivanti dopo diverse linee di trattamento, e che al momento non hanno più a disposizione alcun trattamento convenzionale, ossia pazienti che hanno mostrato resistenza a tutte le altre terapie a disposizione e per i quali non erano rimasti farmaci alternativi a disposizione nella pratica clinica. Il primo obiettivo dello studio di fase 1 è stato quello di stabilire il dosaggio del farmaco e di valutarne per prima cosa la sicurezza. I risultati sono molto soddisfacenti: il farmaco è stato tollerato molto bene da tutti e 40 i pazienti reclutati, rapido nella sua azione e facile da somministrare grazie alla modalità di somministrazione sottocutanea. Ma lo studio ha anche mostrato i primi dati sulla sorprendente efficacia del farmaco: la terapia è risultata efficace nel 77% dei pazienti, e di questi il 50% ha mostrato una risposta di alta qualità, preservando la qualità della vita dei pazienti".

Oltre a questa molecola, sono stati presentati al Congresso ASH anche i risultati degli studi sugli anticorpi Talquetamab ed Elranatamab Quali sono i dati in breve?

"I risultati presentati al Congresso fanno riferimento agli studi di fase 2. Per entrambe le molecole gli studi di fase 1 precedenti avevano già riconosciuto la sicurezza e stabilito il dosaggio. Tutti i pazienti coinvolti nella sperimentazione avevano già ricevuto precedentemente almeno tre diverse terapie con differenti meccanismi di azione, e si trovavano alle prese con una malattia resistente alle terapie e difficile da trattare. In questi pazienti, il Talquetamab si è mostrato efficace nel 73% dei pazienti, inoltre, in quasi un terzo di questi, il tumore non era più rilevabile, mentre nel 60% di loro si era ridotto molto significativamente, pur non essendo scomparso del tutto. Elranatamab ha mostrato efficacia nel 61% dei pazienti, con un’ottima tollerabilità, che permette l’utilizzo anche nei pazienti più fragili".

Cosa significa per un paziente entrare in un protocollo di studio?

"Ci tengo a sottolineare che entrare a far parte di un trial clinico non significa essere scelti come "cavia", come molti pazienti purtroppo pensano. Ma significa essere di fronte ad un’opportunità unica, quella di poter usufruire di un trattamento che potrebbe essere approvato in futuro per combattere questa patologia".

Cosa ci aspetta nei prossimi anni?

""Oggi tutte le terapie per il Mieloma multiplo si basano sull'immunoterapia, molto più efficace e soprattutto più tollerabile rispetto alla chemioterapia: i pazienti in trattamento possono continuare a vivere, lavorare e dedicarsi ai loro hobbies, e questo è il più bel risultato raggiunto negli ultimi anni. Non dimentichiamo, inoltre, la possibilità di prevenire lo sviluppo del Mieloma multiplo andando ad individuare le forme pre-neoplastiche ad alto rischio (Mielomi smoldering) e a trattarli prima della progressione. Inoltre, grazie ai brillanti risultati ottenuti dalla ricerca, i tassi di sopravvivenza raggiunti in questa patologia sono tanto incoraggianti da permettere di pensare finalmente alla cura, intesa come guarigione, per una malattia che prima era considerata curabile ma non guaribile. Penso sia l’augurio più bello che possiamo fare ai nostri pazienti che oggi stanno combattendo la battaglia contro un nemico che non è più invincibile".

Dott. Caludio Cerchione, Ricercatore dell'Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Dino Amadori"