Inclisiran, come funziona il nuovo farmaco che riduce il colesterolo del 50%

Il 3 ottobre l’Aifa (Agenzia italiana del farmaco) ha approvato la rimborsabilità di Inclisiran, farmaco prodotto dall’azienda biotech Novartis per il trattamento dell’ipercolesterolemia primaria e della dislipidemia mista (condizioni caratterizzata da alti livelli di grassi nel sangue). Si tratta di una terapia innovativa che, con sole due iniezioni l’anno, è in grado di riportare ai livelli raccomandati l'LDL (il “colesterolo cattivo"), principale causa dell’aterosclerosi (la patologia vascolare più diffusa al mondo e responsabile di eventi coronarici e cerebrovascolari acuti come l’infarto miocardico e l’ictus cerebrale). Inclisiran è la prima e unica terapia a base di siRNA (small interfering RNA) che riduce i livelli di colesterolo a bassa densità (LDL). Il farmaco è costituito da una particolare classe di molecole nota come siRNA (piccoli pezzetti di Rna a doppio filamento) che agiscono inibendo la produzione da parte delle cellule del fegato di una proteina chiamata PCSK9, coinvolta nel metabolismo del colesterolo. Questo meccanismo d'azione aumenta la capacità del fegato di assorbire il colesterolo e porta di conseguenza a una riduzione dei livelli di LDL nel sangue.

“Questa molecola - ha dichiarato Pasquale Perrone Filardi, presidente della Società Italiana di Cardiologia (SIC) - è capostipite di una nuova classe di farmaci altamente innovativi che mirano direttamente alla “radice” della malattia aterosclerotica piuttosto che ai suoi sintomi, grazie a un meccanismo d’azione che permette di ridurre i livelli di colesterolo LDL non solo in maniera efficace, ma anche sostenuta nel tempo”. “Si tratta di un’innovazione terapeutica - ha spiegato a Today Furio Colivicchi, presidente dell’Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO) - che riteniamo abbia il potenziale per superare le attuali sfide all’aderenza e persistenza alla terapia, in quanto il nuovo farmaco comporta anche un vantaggio in termini di posologia rispetto ai farmaci già disponibili, grazie alla somministrazione sottocutanea su base semestrale". Inclisiran non è però un farmaco per tutti. 

Dott. Colivicchi, per quale categoria di pazienti è indicato Inclisiran?

“Inclisiran è indicato negli adulti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o dislipidemia mista (condizioni caratterizzate da alti livelli di grassi nel sangue, incluso il colesterolo) in aggiunta alla dieta, e in associazione a una statina o una statina con altre terapie ipolipemizzanti in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi per l’LDL-C con la dose massima tollerata di una statina, oppure in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata. Il farmaco viene somministrato in una struttura sanitaria da parte di personale sanitario”.

Il farmaco ha effetto già dopo la prima iniezione?

“Il trattamento prevede l’iniezione di una prima dose, seguita da una seconda dopo tre mesi. L’abbassamento del colesterolo è evidente già dopo alcune settimane. A tre mesi viene poi fatta una seconda iniezione, con cui si raggiunge l’effetto completo: il colesterolo cattivo (l’LDL) si dimezza del 50-60%. Per mantenere nel tempo questi livelli di colesterolo si effettuano ulteriori somministrazioni da ogni 6 mesi, quindi due volte l’anno. Si tratta di un trattamento di lungo periodo perché l’ipercolesterolemia è una malattia cronica”.

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Può causare effetti collaterali? Come stanno rispondendo i pazienti che hanno già iniziato il trattamento?

“I pazienti stanno rispondendo nel modo atteso. Le prime osservazioni pratiche confermano che questo farmaco determina una riduzione tra il 50 e 60% del colesterolo cattivo, quello che fa danni. Per quanto riguarda le reazioni avverse, non sono stati osservate, se non un piccolo fastidio nelle sede di inoculazione (comune per tutti i farmaci iniettivi). Tra l’altro, essendo Inclisiran un farmaco biologico, è stato sottoposto a una valutazione specifica per esseri sicuri che non comportasse effetti su cellule del sangue, stato degli anticorpi, ecc”.

Inclisiran è una farmaco di seconda linea: cosa significa?

“In realtà non è un farmaco di seconda linea, ma addirittura di terza. Le indicazioni del nostro ente regolatorio, cioè dell’Aifa, prevedono che i pazienti inizino il trattamento con le statine, se questo farmaco non raggiunge gli obiettivi prefissati in rapporto al profilo di rischi del paziente, quindi livelli sicuri di colesterolo, viene aggiunto l’Ezetimibe, un secondo farmaco inibitore dell’assorbimento intestinale del colesterolo. Se neanche questi due farmaci insieme raggiungono livelli soddisfacenti di colesterolo, in soggetti con determinate caratteristiche (soggetti con un rischio particolarmente elevato) viene usato Inclisiran. Quindi, di fatto, rappresenta una terza linea di intervento dopo i farmaci convenzionali”.

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Gli anticorpi monoclonali sono l’altra categoria di farmaci biologici utilizzati per la ipercolesterolemia. In cosa si differenziano da Inclisiran?

“I due farmaci hanno esattamente lo stesso tipo di impiego, cioè vengono utilizzati nel paziente che non raggiunge l’obiettivo terapeutico in rapporto alla terapia tradizionale convenzionale con statine ed Ezetimibe. In questi casi, quando ci sono determinati livelli di colesterolo e un determinato profilo di rischio, possono essere utilizzati gli anticorpi monoclonali o Inclisiran. Hanno dunque effetti simili, ed anche lo stesso tipo di vincoli derivanti dai costi elevati, essendo entrambi farmaci biologici”.

Inclisiran presenta dei vantaggi aggiuntivi rispetto agli anticorpi monoclonali?

“Non vantaggi specifici. Gli anticorpi monoclonali sulla carta sono lievemente più efficaci, e comportano una riduzione maggiore dei livelli di colesterolo rispetto ad Inclisiran. Mentre quest’ultimo riduce il colesterolo del 50-60%, gli anticorpi monoclonali lo riducono del 60 -70%. Un’altra differenza è che gli anticorpi prevedono un’iniezione sottocutanea una o due volte al mese, per un totale di 26 somministrazioni in un anno. Somministrazione che può fare anche il paziente da solo una volta ritirato il farmaco presso una farmacia autorizzata. Inclisiran, invece, può essere somministrato solo in una struttura sanitaria da personale sanitario. Un'ultima differenza riguarda la conservazione: i monoclonali devono rispettare la catena del freddo, sono farmaci termolabili, vanno conservati a una temperatura bassa, e devono essere trasportati in contenitori con isolamento termico. Inclisiran, invece, non ha questo tipo di problema”.

Quali sono le prospettive future di questo farmaco?

“E’ un farmaco che si rivelerà molto utile perché minimizza se non annulla tutti i problemi di aderenza: grazie ad Inclisiran, il paziente non si dovrà più preoccupare di assumere una pasticca ogni giorno. E soprattutto nei pazienti che già prendono molti farmaci, può essere uno strumento utile per limitare il numero di compresse da assumere ogni giorno (un vantaggio in più). Inoltre, lega in qualche modo il paziente alla struttura sanitaria: dovendo sottoporsi a una iniezione ogni sei mesi il paziente è sottoposto anche a controlli periodici. Dunque, Inclisiran porta con sé degli effetti non strettamente legati al farmaco, ma alla modalità con cui questo deve essere utilizzato. I farmaci convenzionali vengono prescritti dal medico, poi il paziente può anche non assumerli mai o saltuariamente. Con Inclisiran c’è la certezza che il farmaco viene somministrato e il paziente controllato”.

I siRNA potrebbero essere utilizzati in futuro per curare anche altre patologie?

“Sono già in corso sperimentazioni di questi farmaci in altri settori. Nel caso di Inclisiran, la tecnologia siRNA favorisce il silenziamento del gene che codifica per l'enzima PCSK9, cioè blocca la produzione da parte delle cellule del fegato di questa proteina (PCSK9) che aumenta i livelli plasmatici di colesterolo. Questo meccanisco favorisce a sua volta l'assorbimento dell'LDL da parte del fegato. E’ un effetto molto interessante e profondamente innovativo. Ed e' chiaro che possiamo immaginare altri scenari in cui questa tecnologia sarà in grado di inibire la sintesi di proteine che giocano un ruolo importante in alcune malattie. Attualmente la tencolgia si sta sperimentando soprattutto nell’ambito oncologico”.